在醫(yī)療器械的研發(fā)與生產過程中，滅菌是確保產品安全性的核心環(huán)節(jié)。由于輻照滅菌具備高效率、無化學污染、能量消耗低、工藝參數易控制等優(yōu)點，被越來越多的企業(yè)作為首選的滅菌方法。雖然輻照滅菌的工藝本身并不復雜，但是其滅菌研究要求并不低，尤其是輻照滅菌劑量選擇的背后邏輯。本文結合法規(guī)標準與個人的滅菌實踐，系統(tǒng)解析輻照滅菌的知識要點（附主要輻照工藝的劑量設定流程圖）和常見的問題，期望能夠給器械工程師帶來一些啟示。

 

1.輻照滅菌法規(guī)

 

輻照滅菌需要參考的核心標準以及指南主要包括:

 

GB182780.1-2015 醫(yī)療器械產品滅菌 輻射 第一部分 醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求以及指南

 

GB18280.2-2015第二部分 建立滅菌劑量

 

GB18280.3-2015 第三部分 劑量測試指南

 

ISO11137.1-2025 Sterilization of healthcare products radiation part 1 requirements development ,validation and routine control of a sterilizaiton process of medical device

 

ISO11137.2-2013 Sterilization of healthcare products radiation part 2 establish sterilization dose

 

ISO11137.3-2017 Guidance on dosimetric aspects of development ,validation and routine control

 

ISO11138-1 醫(yī)療器械滅菌 生物指示劑一般要求

 

AAMI TIR29-2019 Guidance for process control in radiation process

 

AAMI TIR33 Sterilization of healthcare products radiation substantiation of a selected sterilization dose-Method Vdmax

 

AAMI TIR40 sterilization of heathcare products-radiation-product adoption and alternative sample plans for verification dose experiments and sterilization dose audits

 

2.輻照滅菌驗證簡介

 

輻照滅菌包括伽馬射線滅菌、電子束滅菌以及X射線滅菌。伽馬射線利用放射性同位素（如鈷-60、銫-137）衰變釋放的高能光子（γ射線），穿透力強。電子束（E-beam）通過加速器產生高能電子束，直接轟擊目標物，穿透力較弱。X射線通過加速器產生高能電子裝機金屬靶（如鎢）后轉換生成，穿透力接近伽馬射線。

 

 

輻照滅菌的主要工藝流程如下。應當先進行設備的IQ/OQ驗證，然后進行特定產品的滅菌工藝驗證。滅菌工藝驗證包括劑量設定、劑量分布、劑量耐受實驗。

 

 

 

3.輻照滅菌設備IQ/OQ

 

不同的輻照滅菌方式所采用的設備有所差異。按照標準要求，其安裝確認(IQ)總體大致要求包括：傳輸系統(tǒng)測試（包括軟件）、冷卻系統(tǒng)確認、劑量測量系統(tǒng)驗證和校準（包括軟件）、加速器控制系統(tǒng)（軟件確認）、輻照裝置確認（例如電子能量、平均束流量）。

 

OQ主要確認輻射劑量分布是否符合要求，劑量和工藝參數的關系應當建立。比如伽馬射線應當建立時間或者傳送帶速度和劑量之間的關系等。

 

4.輻照滅菌劑量設定

 

為了使得無菌保障水平達到10-6，輻射滅菌最關鍵的兩個變量就是生物負載以及輻射劑量。因此滅菌工藝開發(fā)的第一步是確定適合產品的滅菌劑量。以下是兩種較為常規(guī)的方法用于輻照劑量的設定。

 

1. 基于生物負載設定劑量

 

理論上使用越大的輻射劑量，微生物更容易被殺滅。但是很多材料是不耐受大的輻射劑量的，尤其是高分子材料。因此針對這種并不耐受高輻射劑量的材料來說，如果只有輻射滅菌這一種滅菌方法可選，那就需要降低輻射劑量。ISO11137.2給出了該劑量設定的常規(guī)步驟，如下流程圖所示。簡單來說，該方法就是先測定生物負載，根據生物負載平均水平選取10-2對應的輻射劑量對產品進行照射（標準ISO11137.2表格5和6查表），然后確定陽性情況是否符合要求（＜2個陽性）。若符合要求，則選取對應的10-6劑量作為設定最低劑量。

 

這種方法的的弊端在于劑量設定的檢驗量太大。需要選取100個樣品對產品進行照射，然后測試無菌數量是否小于2個。如果我們的產品是高附加值材料，使用該方法的成本較大。

 

 

 

2. 增量劑量試驗推算劑量

 

這個方法是用經過一系列增量劑量輻射的產品樣本的無菌試驗結果估計劑量。通過逐步增加輻照劑量（如2kGy遞增），測定不同劑量下的存活菌數，繪制劑量-存活曲線。該方法比較復雜，一般很少使用。

 

3. Vdmax 15kgy和25kgy證實法

 

對于一些相對耐受輻射的材料來說，較為常見的是選擇Vdmax 15kgy或者25kgy。該方法也是目前較為普遍的輻射滅菌方法。其驗證過程和以上第一種方法流程較為類似，只不過最終在驗證無菌性能時可以選取較少的樣本量進行檢測。

 

 

劑量設定前應當分析產品的滅菌包裝、裝載方式、裝載密度。選取最worse-case產品當做過程挑戰(zhàn)裝置進行滅菌研究。

 

5.輻照滅菌劑量分布

 

完成劑量設定后，表明該劑量是能夠使產品達到無菌保障水平的。但是由于輻照滅菌的特殊性，不同位置的劑量會存在差異。因此，應當研究滅菌劑量分布的情況，以確認最終能夠接受的滅菌劑量。

 

例如某個產品10-6滅菌對應劑量為15kgy，通過劑量分布驗證確認劑量分布系數或不均勻度，得到最小計量值為20kgy，最大值為25kgy，可選取21kgy作為日常滅菌過程應該控制的滅菌劑量。需要注意的是，我們是希望均勻度降到最低，最終的劑量盡可能小，這樣才能盡量確保產品性能不受影響。當均勻度無法改變時，則需要考慮將產品的初始等控制到最低，選取方法1或者15kgy Vdmax進行驗證。

 

劑量分布測試應當明確過程中的滅菌主要參數，例如電子束滅菌關注束下速度、掃描寬度、束流強度、是否翻面等。

 

6.輻照滅菌劑量耐受

 

產品是否能耐受的住輻射，滅菌后物理、化學性能能否滿足要求，則需要進行劑量耐受試驗。選取日常滅菌劑量上下范圍進行劑量耐受挑戰(zhàn)試驗，例如日常劑量為25kgy，選取15kgy、18kgy、21kgy、25kgy，28kgy 5個點進行耐受測試研究。通常在供應商滅菌后，由甲方對產品性能進行測試并分析不同劑量下產品性能是否有明顯變化。

量分布測試應當明確過程中的滅菌主要參數，例如電子束滅菌關注束下速度、掃描寬度、束流強度、是否翻面等。

 

7.輻照滅菌常見問題

 

驗證報告不完整

 

應當提供滅菌全包的驗證報告，包括IQ/OQ/PQ（劑量設定、劑量分布、劑量耐受）報告。

 

劑量審核未按要求時間間隔執(zhí)行

 

輻照滅菌需要定期進行劑量審核，以證實產品持續(xù)能夠滿足無菌保障水平的要求。通常情況下間隔周期為1個月或3個月。很多公司完成滅菌確認后，往往忽視后續(xù)的劑量審核，因此應當對此足夠重視。

 

缺少裝載分析

 

當產品有很多型號規(guī)格時，如何有效分析最挑戰(zhàn)的型號至關重要。例如厚度不同，輻照的穿透力顯然不同。表面積不同，劑量分布也自然不同。在驗證前，應當充分分析產品裝載密度，選取最挑戰(zhàn)樣品進行驗證。

 

初始污染菌的驗證

 

對于輻照滅菌來說，初始污染菌是非常重要的控制參數。因此需要系統(tǒng)的驗證初始污染菌，包括細菌的選擇（5種細菌）、回收率的計算。

 

 

 

本文由廣州佳譽醫(yī)療器械有限公司/佛山浩揚醫(yī)療器械有限公司聯(lián)合編輯