4月23日，全球腫瘤治療領(lǐng)域迎來重大突破——美國生物技術(shù)公司Novocure宣布，創(chuàng)新療法腫瘤電場治療設(shè)備Optune Lua系統(tǒng)，正式獲得歐盟CE認(rèn)證。適用于聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）或化療藥物多西他賽，治療鉑類化療耐藥后的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（mNSCLC）。

 

這一可穿戴設(shè)備通過物理電場干擾癌細(xì)胞分裂，聯(lián)合免疫或化療藥物，將患者中位生存期延長3.3個月，成為肺癌治療領(lǐng)域的里程碑。這也標(biāo)志著腫瘤電場治療首次在歐洲獲批用于肺癌，為這一難治性疾病提供了全新治療選擇。

 

低毒高效，居家延壽3.3月

 

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的最常見原因，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的85%。據(jù)估計(jì)，每年美國約有193,000名患者被診斷出患有NSCLC。

 

醫(yī)生會根據(jù)疾病所處階段，使用手術(shù)、放療和藥物治療的不同組合來治療NSCLC。手術(shù)在某些患者中可能具有治愈性，通常用于疾病的早期階段。

 

自1991年以來，放療聯(lián)合鉑類化療藥物一直是局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因?yàn)樗幬锾匦酝鶎?dǎo)致耐藥性或明顯的副作用。

 

而Novocure最新推出的Optune Lua（腫瘤電場治療設(shè)備）是一種便攜式、可穿戴的醫(yī)療設(shè)備，專門用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（mNSCLC）。其核心是腫瘤治療電場（TTFields）技術(shù)。

 

TTFields通過非侵入性的方式，利用中等頻率和低強(qiáng)度的交變電場對分裂中的癌細(xì)胞施加物理力，干擾癌細(xì)胞的有絲分裂過程，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

 

這種技術(shù)的獨(dú)特之處在于，它主要針對癌細(xì)胞，對正常細(xì)胞的影響較小，因此具有較低的系統(tǒng)性毒性。

 

Optune Lua的CE認(rèn)證是基于其在關(guān)鍵性三期LUNAR臨床試驗(yàn)中的出色表現(xiàn)。該試驗(yàn)比較了Optune Lua與免疫檢查點(diǎn)抑制劑或多西他賽聯(lián)合使用，與單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑或多西他賽的療效。

 

結(jié)果顯示，聯(lián)合使用Optune Lua的患者中位總生存期（OS）顯著延長了3.3個月，達(dá)到了13.2個月。這一結(jié)果是8年來首次在該患者群體中觀察到的顯著生存期延長。

 

更令人振奮的是，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑亞組中，TTFields聯(lián)合治療組的中位OS顯著延長至18.5個月，而單獨(dú)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中位OS為10.8個月（P=0.03），實(shí)現(xiàn)了前所未有的8個月提升。

 

此外，TTFields聯(lián)合多西他賽治療組的中位OS為11.1個月，較單獨(dú)接受多西他賽治療的患者（8.9個月）有所延長，盡管這一差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但顯示出積極的趨勢。

 

在安全性方面，Optune Lua表現(xiàn)出了良好的耐受性。與設(shè)備相關(guān)的不良事件主要是皮膚相關(guān)問題，發(fā)生在65.4%的患者中，但大多數(shù)為低級別（1-2級），只有5%的患者出現(xiàn)了需要暫停治療的3級皮膚事件。沒有發(fā)生4級或5級的毒性，也沒有因設(shè)備相關(guān)不良事件導(dǎo)致的死亡。

 

TTFields：多機(jī)制改寫癌癥“鐵則”

 

TTFields（腫瘤治療電場）是一種通過特定頻率的電場來殺死癌細(xì)胞的創(chuàng)新療法。電場對人類身體的影響取決于其頻率，不同頻率的電場在醫(yī)療領(lǐng)域有多種應(yīng)用，比如微波消融、深腦刺激和心臟起搏器等。

 

癌細(xì)胞含有極性細(xì)胞成分，這些成分可以被電場影響，這為實(shí)體瘤的治療帶來了新的可能性。

 

TTFields使用的電場頻率范圍是100kHz到500kHz，這種獨(dú)特頻率范圍允許電場穿透癌細(xì)胞膜且避免刺激神經(jīng)或肌肉，也不會產(chǎn)生顯著的熱效應(yīng)。

 

而其另一個創(chuàng)新之處在于其能夠選擇性地干擾癌細(xì)胞的多個過程，同時對健康細(xì)胞影響較小。這種選擇性主要基于癌細(xì)胞和健康細(xì)胞在分裂速率、形態(tài)和電學(xué)特性等方面的差異。

 

例如，癌細(xì)胞和健康細(xì)胞的電學(xué)特性存在差異，這種差異主要體現(xiàn)在細(xì)胞膜以及細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境中。隨著腫瘤惡性程度的增加，這種差異會變得更加明顯。

 

此外，TTFields不僅可以干擾癌細(xì)胞的有絲分裂，還可誘導(dǎo)多種功能，例如細(xì)胞死亡、細(xì)胞膜通透性變化和免疫調(diào)節(jié)等。

 

1.干擾細(xì)胞分裂

 

 

干擾微管蛋白：TTFields通過低強(qiáng)度、中頻的交流電場，作用于癌細(xì)胞的微管蛋白。微管蛋白是構(gòu)成微管的“磚塊”，微管是細(xì)胞的骨架，參與細(xì)胞生命活動的各個階段。

 

微管蛋白二聚體是高極性偶極子，會沿著施加TTFields的電場方向平行排列，從而受到電場的強(qiáng)烈影響。

 

在有絲分裂過程中，TTFields會阻礙α-微管蛋白的合成，擾亂、阻斷微管形成，導(dǎo)致微管蛋白不能在中間軸上形成紡錘體，干擾細(xì)胞胞質(zhì)分裂來阻止有絲分裂，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

 

干擾隔膜蛋白：TTFields還可能干擾隔膜蛋白的定位。隔膜蛋白是具有鳥苷三酸（GTPase）活性的保守蛋白家族，參與胞質(zhì)分裂、胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及細(xì)胞凋亡等一系列重要生理功能。

 

TTFields通過影響關(guān)鍵蛋白質(zhì)來影響細(xì)胞的生理，而蛋白質(zhì)又具有高度的偶極矩，因此對腫瘤細(xì)胞有絲分裂至關(guān)重要。

 

在細(xì)胞周期分裂的進(jìn)程中，合成的蛋白質(zhì)帶有正負(fù)電荷，從而形成一個距離很近且電量相等的復(fù)合體，稱為“電偶”。

 

電偶極矩高低是由蛋白質(zhì)的電荷量和正負(fù)電荷間的距離所決定，如果其電偶極矩高則易受電場作用的干擾，會發(fā)生旋轉(zhuǎn)。隔膜蛋白定位于紡錘體受到障礙，卵裂溝形成的過程受到干擾，不能抵抗卵裂溝的流體靜壓，從而使膜起泡和破裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡。

 

 

2.形成介電電泳

 

TTFields作用于處于胞質(zhì)分裂間期的細(xì)胞，該時期的細(xì)胞形成特有的形態(tài)，類似沙漏形狀，形成的電場力在細(xì)胞內(nèi)分布不均勻，細(xì)胞溝中電場的密度極高。

 

這種不均勻的電場對細(xì)胞核大分子施加強(qiáng)大的電場作用力，使其趨向于分裂溝，這一過程稱為介電電泳。介電電泳抑制細(xì)胞分裂，主要在有絲分裂中后期，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)紊亂并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

 

3.改變細(xì)胞膜通透性

 

TTFields的應(yīng)用增加了腫瘤細(xì)胞的膜通透性。生物熒光成像顯示，TTFields處理膠質(zhì)瘤細(xì)胞6小時后可增加其對5-氨基乙酰丙酸和螢火蟲熒光素酶的融合蛋白的吸收。掃描電鏡也顯示了膜孔的數(shù)量和大小的增加。

 

誘導(dǎo)的膜孔增大有上限，只允許最大分子量為40 kDa的蛋白質(zhì)的擴(kuò)散。該過程在TTFields終止后24小時內(nèi)也是可逆的。這種膜通透性的增加有助于解釋TTFields與化療藥之間的協(xié)同作用。

 

4.抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲

 

 

在惡性黑色素瘤小鼠模型中，TTFields組肺部轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目明顯減少，且出現(xiàn)具有保護(hù)作用的免疫細(xì)胞浸潤現(xiàn)象，而且其生存期延長，這種現(xiàn)象表明TTFields可能具有抑制腫瘤侵襲遷移的作用。TTFields還可通過抑制微管形成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的活動度、侵襲及遷移能力降低。

 

5.抑制血管生成

 

TTFields使黑色素瘤的血供中斷，導(dǎo)致腫瘤完全消退。研究發(fā)現(xiàn)，TTFields可使實(shí)驗(yàn)組的微血管密度與對照組相比降低93%，很大程度上減少了腫瘤組織的血供。

 

6.激活免疫微環(huán)境

 

大量的臨床前試驗(yàn)證明TTFields能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫原性死亡，聯(lián)合抗PD-1治療可增強(qiáng)這種效應(yīng)。這種協(xié)同作用是通過腫瘤細(xì)胞表面鈣網(wǎng)蛋白的表達(dá)和HMGB1中分泌信號進(jìn)入腫瘤微環(huán)境而介導(dǎo)的。

 

利用TTFields治療的多機(jī)制作用，可以與其他癌癥治療手段聯(lián)合使用，如化療、放療、免疫檢查點(diǎn)抑制或靶向治療。在臨床前模型中，TTFields與這些治療手段聯(lián)合使用時，對實(shí)體瘤的治療效果顯著增強(qiáng)。TTFields治療的臨床應(yīng)用范圍廣泛，有潛力解決多種實(shí)體腫瘤的治療難題。

 

目前，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma）治療中，TTFields已被證明可以延長患者的生存期。此外，TTFields還在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma）等其他實(shí)體瘤的治療中顯示出良好的應(yīng)用前景。

 

Novocure：華爾街看好技術(shù)潛力

 

Novocure作為一家全球性的腫瘤治療科技公司，致力于通過開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新療法，來延長侵襲性癌癥患者的生存期。

 

Optune Lua在歐洲獲得CE認(rèn)證后，Novocure已在德國啟動了當(dāng)?shù)刈猿绦?，并?jì)劃在未來幾周內(nèi)推出該系統(tǒng)。

 

此前，Optune Lua已于2024年10月獲得了美國FDA的批準(zhǔn)。隨著Optune Lua®在不同國家和地區(qū)的陸續(xù)獲批，越來越多的肺癌患者將能夠受益于這種創(chuàng)新的治療方案。

 

華爾街分析師對Novocure的股票前景持樂觀態(tài)度。根據(jù)6位分析師的一年期目標(biāo)價(jià)預(yù)測，Novocure的平均目標(biāo)價(jià)為35.33美元。這一平均目標(biāo)價(jià)較當(dāng)前股價(jià)15.58美元有126.79%的上漲空間。

 

GuruFocus對Novocure的估值分析也顯示出積極的前景。根據(jù)GuruFocus的估計(jì)，Novocure一年后的股價(jià)為36.28美元，較當(dāng)前股價(jià)15.58美元有132.86%的上漲空間。

 

Optune Lua的成功為Novocure在腫瘤治療領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。公司將繼續(xù)探索TTFields 療法在其他癌癥類型中的應(yīng)用潛力，如胰腺癌、卵巢癌和肝癌等。

 

此外，Novocure 還將開展Optune Lua®聯(lián)合多西他賽治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的上市后研究，以評估在常規(guī)護(hù)理環(huán)境中患者的總生存期。我們期待 Optune Lua® 能夠在未來為更多癌癥患者帶來希望和改變。

 

 

 

本文由廣州佳譽(yù)醫(yī)療器械有限公司/佛山浩揚(yáng)醫(yī)療器械有限公司聯(lián)合編輯