什么是 ISO 14155？

ISO 14155:2020 規(guī)定了醫(yī)療器械臨床研究的一般規(guī)范和要求。該標準的最新版本于 2020 年發(fā)布，旨在為臨床研究專業(yè)人員設計、實施、記錄和報告與醫(yī)療器械安全性和有效性相關的臨床試驗提供指導。

ISO 14155 的宗旨是：

- 保護人類受試者的權(quán)利、安全和福祉；

- 確保臨床研究的科學性和臨床研究結(jié)果的可信度；

- 明確申辦者和主要研究者的責任；

- 協(xié)助申辦者、研究者、倫理委員會、監(jiān)管機構(gòu)和其他參與醫(yī)療器械合格性評估的機構(gòu)。

該標準的最新版本是 ISO 14155:2020，其中包含對舊版標準的多項更新。

2020 版 ISO 14155 有哪些新內(nèi)容？

ISO 14155:2020 與 ISO 14155:2011 的最大區(qū)別在于，2020 版強調(diào)在整個臨床研究過程中應用風險管理原則。

ISO 14155 的附件 H（ISO 14971 在臨床研究中的應用）明確闡述了 ISO 14971 與臨床研究過程之間的聯(lián)系。它包括一個有用的圖表，用于將 ISO 14971 應用于臨床研究過程中潛在安全問題的管理。

2020 年版標準還有其他重要變化，包括：

- 第 4 節(jié)中的良好臨床實踐(GCP) 原則摘要

- 要求將所有臨床研究注冊到一個可公開訪問的數(shù)據(jù)庫，如EUDAMED

- 將臨床質(zhì)量管理納入第 9.1 節(jié)

- 在附件 A 中納入統(tǒng)計考慮因素

- 在附件 G 中為倫理委員會提供更多指導

- 第 6.7 節(jié)中對基于風險的監(jiān)測的要求

- 附件 J 中的臨床研究審核指南

- 附件 I 中 ISO 14155 在上市前和上市后階段的應用指南

ISO 14155 在上市后臨床活動中的適用性是什么？

臨床研究有多種類型，使用不同的語言描述這些類型很快就會讓人感到困惑。此外，臨床活動可以發(fā)生在產(chǎn)品生命周期的任何階段，從上市前到上市后。

ISO 14155 的前一版本沒有很好地解釋該標準如何適用于產(chǎn)品生命周期不同階段的不同類型臨床研究。在 ISO 14155:2020 中，標準制定者增加了附件 I，明確了基于監(jiān)管狀態(tài)、臨床開發(fā)階段、研究設計和受試者負擔的不同類型的臨床研究，從而試圖消除一些混淆。

臨床研究不僅僅發(fā)生在上市前階段。ISO 14155 也適用于上市后的臨床研究，包括觀察性（非干預性）研究。

ISO 14155 的哪些部分適用于您的臨床研究？

除了明確不同類型的臨床研究外，附件 I 還包括一個章節(jié)（I.7），介紹該文件的原則對不同臨床研究的適用性。

該標準規(guī)定"Depending on the clinical development stage and the type of clinical investigation design, the principles of this document can be applied in full or in part."。

例如，該標準規(guī)定，對于上市前確認性（介入性）臨床調(diào)查，"all principles in this document apply"。另一方面，如果您進行的是上市后觀察性調(diào)查--即非介入性調(diào)查--則可能不需要應用 ISO 14155 中的所有要求。

需要記住的重要一點是，如果您認為您的臨床研究可以不適用該標準的任何部分，您必須在臨床研究計劃（CIP）中說明這一決定的理由。

什么是良好臨床實踐 (GCP)？

良好臨床實踐 (GCP) 是一套用于設計、實施、記錄和報告涉及人類受試者的試驗的倫理和科學質(zhì)量標準。GCP 是國際公認的標準，可確保受試者的權(quán)利、安全和福祉得到保護，并確保所有臨床數(shù)據(jù)真實可信。

ISO 14155 標準第 4 部分概述了 GCP 原則。這些原則是開展任何涉及人類受試者的研究的關鍵要求，也是任何良好臨床研究的基礎。

總體而言，良好臨床實踐有 14 項指導原則，包括：

- 所有臨床試驗都應按照倫理原則、可靠的科學證據(jù)和明確詳細的方案進行

- 開展試驗的益處應大于風險

- 試驗參與者的權(quán)利、安全和福祉至關重要，應通過獲得知情同意和保密來維護這些權(quán)利、安全和福祉

- 必須由具有適當資格和足夠經(jīng)驗的人員進行護理

- 記錄應便于查閱和檢索，以便準確報告、核實和解釋

- 研究產(chǎn)品應按照GMP生產(chǎn)

您需要熟悉 ISO 14155 第 4 節(jié)中規(guī)定的所有原則，因為這些原則對于規(guī)劃和開展符合 ISO 14155 標準的臨床研究至關重要。

事實上，在該標準的倫理考慮部分（第 5 節(jié)），第一條要求就規(guī)定 "shall be understood, observed, and applied at every step in the clinical investigation."。

第 5 節(jié)還列出了其他一些重要的倫理考慮因素，包括：

- 禁止不當影響或誘導受試者的規(guī)則

- 與倫理委員會（EC）溝通的要求，包括首次提交和整個臨床研究過程中持續(xù)溝通的要求。

- 獲得知情同意的要求以及必須向受試者提供的信息。這部分內(nèi)容尤為深入，因為適當獲得知情同意對于按照 GCP 開展合乎倫理的臨床研究至關重要。

申辦者和主要研究者在臨床研究中的主要責任是什么？

ISO 14155 將 "責任"方面的良好臨床實踐分為兩個條款：申辦者的責任（第 8 條）和主要研究者的責任（第 9 條）。

申辦者（在我們的案例中是器械制造商）負責在規(guī)定的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制原則下計劃和開展臨床研究。值得注意的是，即使申辦者將臨床研究外包給有資質(zhì)的第三方，申辦者仍需承擔全部責任。

主要研究者的職責包括：根據(jù) CIP 實施和管理調(diào)查的日?；顒?，確保調(diào)查數(shù)據(jù)的完整性，以及保障參與研究的受試者的權(quán)利、安全和福祉。

如何根據(jù) ISO 14155 制定臨床研究計劃

在您計劃臨床調(diào)查時，重要的是要明白 ISO 14155 這樣的標準并不是告訴您到底該做什么。它只是告訴你在計劃臨床研究時需要包括和考慮的內(nèi)容。

通讀標準并確保勾選方框和創(chuàng)建所有適當?shù)奈募倘恢匾?，但這并不是工作的終點。監(jiān)管機構(gòu)希望看到您做出決定的理由。他們想知道您為什么決定以某種方式組織研究，為什么選擇這種樣本量，或者您是如何得出特定數(shù)字的。第 6.3 節(jié)（臨床研究設計的理由）提供了更多關于提供理由的信息。

在制定計劃階段需要創(chuàng)建的各種文件時，請牢記這一點，這些文件包括：

- 臨床研究計劃 (CIP)。CIP 是臨床研究相關人員的必備文件。它將包括臨床研究的目標和設計，以及研究設計的理由和效益風險分析。您可以在 ISO 14155:2020 附件 A 中找到 CIP 應包含內(nèi)容的完整列表。

- 研究者手冊 (IB)。IB 的目的是為主要研究者提供充足的數(shù)據(jù)，以證明 CIP 中提出的臨床研究是合理的。IB 將包括對研究用器械進行的所有臨床前試驗以及任何現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)的摘要。您可以在 ISO 14155:2020 附件 B 中找到 IB 中應包括內(nèi)容的完整列表。

- 病例報告表 (CRF)。病例報告表的目的是提供有關每個進入研究的受試者情況的信息，然后按照 CIP 的要求采集每個受試者的數(shù)據(jù)。您可以在 ISO 14155:2020 附件 C 中找到 CRF 應包含的全部內(nèi)容。

病例報告表的基本描述非常簡單。病例報告表是研究過程中收集臨床數(shù)據(jù)的重要方法之一，使用紙質(zhì)或笨拙的通用軟件來填寫病例報告表，很有可能會遺漏數(shù)據(jù)或因數(shù)據(jù)錄入錯誤而導致研究進度放緩。

如何根據(jù) ISO 14155 開展臨床研究

只有在獲得倫理委員會和臨床研究所在國相關監(jiān)管機構(gòu)的 "written approval/favorable opinion"后，才能開始臨床研究。

您可以在該標準的第 7 部分找到開展符合 ISO 14155 標準的臨床研究的要求，我想在此強調(diào)該部分的幾個要點。

首先，您會注意到第 7 節(jié)的大部分內(nèi)容都是關于不良事件和設備缺陷的。不良事件或器械缺陷的記錄和報告極為重要，您可以在 ISO 14155 附件 F 中找到不良事件分類表。

臨床研究期間的風險管理

ISO 14155 第 7 節(jié)也涉及風險管理，特別是7.4.4 中的潛在不可接受風險的風險評估程序。本小節(jié)涉及臨床研究過程中出現(xiàn)的風險，并提供了圖 H.1 所示流程圖的書面版本。

不過，第 7 節(jié)并不是標準中唯一提到風險管理的地方。第 6.2 節(jié)（風險管理）對臨床研究提出了更多的風險管理要求。

該標準規(guī)定，風險管理活動 "shall be performed throughout the clinical investigation"，風險管理原則必須貫穿整個臨床研究過程。風險管理原則必須應用于調(diào)查的計劃和實施過程中。

這里強調(diào)使用 ISO 14971 和在整個臨床研究過程中應用風險管理原則，是整個行業(yè)將風險管理融入醫(yī)療器械生命周期各個環(huán)節(jié)的大趨勢的一部分。

采取這種全面的方法來應對風險，意味著您甚至需要在質(zhì)量管理體系中記錄臨床研究的風險管理。例如，您在上市后臨床隨訪調(diào)查期間開展的風險管理活動可能會對您的器械產(chǎn)生影響，這些影響應記錄在案，并在質(zhì)量管理系統(tǒng)中進行全面追溯。

電子數(shù)據(jù)采集與 ISO 14155:2020 合規(guī)性

您還需要密切關注第 7.8 節(jié)（文件和數(shù)據(jù)控制），尤其是涉及電子臨床數(shù)據(jù)系統(tǒng)的第 7.8.3 節(jié)。

如果您在研究過程中使用電子數(shù)據(jù)采集 (EDC) 系統(tǒng)收集臨床數(shù)據(jù)，您應該知道 ISO 14155 要求對任何電子系統(tǒng)進行驗證，"in order to evaluate the authenticity, accuracy, reliability, and consistent intended performance of the data system. "。

該標準還列出了使用任何電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)都必須執(zhí)行的 12 項書面程序。其中包括以下要求：

- 核實和驗證電子臨床數(shù)據(jù)系統(tǒng)是否能始終如一地滿足要求

- 確保輸入數(shù)據(jù)的可歸屬性、完整性、可靠性、一致性和邏輯性

- 確保對數(shù)據(jù)更改進行記錄并保持審計跟蹤

- 維護安全系統(tǒng)，防止內(nèi)部和外部未經(jīng)授權(quán)使用數(shù)據(jù)

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