截至目前，手術(shù)、放化療、靶向藥等依舊是癌癥患者的常用治療手段。當(dāng)化療、放療、靶向藥相繼失效，當(dāng)患者身體不堪重負(fù)卻仍面臨腫瘤進(jìn)展時(shí)，TCR-T細(xì)胞療法正成為照亮黑暗的一束光。近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院趙宏主任團(tuán)隊(duì)聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院丁曉燕副主任團(tuán)隊(duì)，成功運(yùn)用TCR-T細(xì)胞療法使一位晚期胰腺癌患者的腫瘤縮小。這一突破性病例為無數(shù)陷入困境的患者點(diǎn)燃了希望。

什么是TCR-T細(xì)胞療法

T細(xì)胞受體（TCR）是一種位于T細(xì)胞表面的跨膜受體，負(fù)責(zé)識(shí)別與靶細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）結(jié)合的肽形式的靶標(biāo)（抗原）。

MHC是一種收集蛋白質(zhì)片段（肽）并將其呈遞給TCR的復(fù)合物，包括那些在癌癥細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的片段，從而激活T細(xì)胞并刺激免疫反應(yīng)。

基因工程技術(shù)的進(jìn)步使科學(xué)家能夠使用TCR編輯T細(xì)胞的抗原特異性，為鑒定用于T細(xì)胞治療的腫瘤特異性和MHC結(jié)合突變衍生肽片段鋪平了道路。通過使用MHC抗原識(shí)別機(jī)制，TCR-T療法可以靶向廣泛的靶點(diǎn)，包括細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)。

T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞療法（TCR-T）通過基因工程技術(shù)將能夠識(shí)別特定癌癥抗原的TCR基因引入患者的T細(xì)胞中，使這些T細(xì)胞能夠特異性識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到抗癌的目的。

與CAR-T相比，TCR-T具有以下優(yōu)點(diǎn)：

靶向更廣：可識(shí)別細(xì)胞內(nèi)抗原，而CAR-T僅能靶向細(xì)胞表面抗原。

實(shí)體瘤潛力更大：適用于實(shí)體瘤（如胰腺癌、宮頸癌等），而CAR-T在血液瘤中表現(xiàn)更優(yōu)。

TCR-T細(xì)胞療法適應(yīng)癥

截至目前，TCR-T細(xì)胞療法（Tecelra）已在美國(guó)獲批用于既往接受過化療的，HLA-A*02：01P、-A*02：02P、-A*02：03P或-A*02：06P陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤患者。

Tecelra由英國(guó)生物技術(shù)公司Adaptimmune開發(fā)，臨床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)39%的患者腫瘤縮小或消失，持續(xù)持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）為11.6個(gè)月，1年生存率（OS）達(dá)90%，24個(gè)月生存率為70%。

隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，中國(guó)在TCR-T細(xì)胞療法的研究和開發(fā)方面也取得了重大成就。例如，恒瑞源正的HRYZ-T101，天科雅的TC-N201、TC-E202，可瑞生物的CRTE7A2-01 TCR-T細(xì)胞注射液、科士華的KSH01等。

國(guó)內(nèi)突破性案例-晚期胰腺癌患者的"絕處逢生"

這位74歲的男性患者于2023年12月被診斷為胰腺導(dǎo)管腺癌伴肝轉(zhuǎn)移。在累計(jì)20余次的化療后，疾病不僅沒有得到有效控制，反而出現(xiàn)了進(jìn)展，并且病人的身體再也不能忍受進(jìn)一步的化療了。就在患者及其家人幾乎絕望之際，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)通過分子檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其腫瘤存在KRAS G12V突變（KRAS突變是胰腺癌中常見的突變）。

團(tuán)隊(duì)采用針對(duì)KRAS G12V突變的TCR-T細(xì)胞療法單次細(xì)胞回輸后，奇跡在28天后出現(xiàn)了。復(fù)查結(jié)果顯示，肝臟三處靶病灶均明顯縮小，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到了部分緩解（PR）。同時(shí)，腫瘤標(biāo)志物CA19-9也從758U/ml降至78U/ml。更令人欣慰的是，整個(gè)治療過程中患者的整體安全性良好，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

這個(gè)案例的成功，充分展現(xiàn)了國(guó)內(nèi)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)在國(guó)際免疫治療前沿領(lǐng)域的持續(xù)突破，為晚期胰腺癌患者提供了一種新的治療可能。

TCR-T細(xì)胞療法的局限

1.雖然TCR-T細(xì)胞療法可識(shí)別腫瘤內(nèi)部抗原，但TCR-T療法依賴TCR與HLA呈遞的抗原特異性識(shí)別。人類白細(xì)胞抗原（HLA）是大多數(shù)細(xì)胞表面存在的一種分子。在TCR治療中，HLA就像一個(gè)"籃子"，將細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的降解蛋白質(zhì)片段攜帶到細(xì)胞外表面展示出來。這使得T細(xì)胞能夠識(shí)別細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)是正常還是異常的。

為了讓TCR-T細(xì)胞療法起作用，需要有匹配的HLA類型，因此受到HLA的限制

2.TCR-T細(xì)胞療法的價(jià)格昂貴，譬如美國(guó)FDA批準(zhǔn)的TCR-T細(xì)胞療法Tecelra標(biāo)價(jià)72.7萬美元，折合人民幣約522萬，是迄今為止已上市細(xì)胞療法中為昂貴的細(xì)胞產(chǎn)品。大多數(shù)患者無法承擔(dān)起經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

結(jié)語

TCR-T細(xì)胞療法作為一種新興的癌癥治療手段，具有廣闊的發(fā)展前景。隨著科技的不斷進(jìn)步，我們相信TCR-T細(xì)胞療法將會(huì)不斷完善和優(yōu)化。未來，它可能會(huì)應(yīng)用于更多類型的癌癥治療，為更多的癌癥患者帶來希望。同時(shí)，隨著研究的深入，TCR-T細(xì)胞療法的療效和安全性有望進(jìn)一步提高，降低治療成本，使更多的患者能夠受益于這種先進(jìn)的治療方法。

本文由廣州佳譽(yù)醫(yī)療器械有限公司/佛山浩揚(yáng)醫(yī)療器械有限公司聯(lián)合編輯