摘 要 / Abstract

近年來，醫(yī)療器械真實(shí)世界研究受到越來越多的關(guān)注。本文簡(jiǎn)要回顧了美國(guó)和歐盟在醫(yī)療器械真實(shí)世界研究領(lǐng)域的進(jìn)展，分析了我國(guó)在海南樂城先行區(qū)開展進(jìn)口產(chǎn)品試點(diǎn)研究的進(jìn)展及挑戰(zhàn)，著重探討了省級(jí)藥品監(jiān)管部門如何利用真實(shí)世界證據(jù)進(jìn)行第二類醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)，并提出關(guān)于推進(jìn)相關(guān)研究的思考。

In recent years, real-world studies (RWS) of medical devices have received increasing attention. This paper briefly reviews the progress of RWS in the United States and the European Union, and analyzes the progress and challenges of pilot studies on imported products carried out in Lecheng Pilot Zone, Hainan. This paper focuses on how provincial drug regulatory authorities use real-world evidence (RWE) in the technical evaluation of Class Ⅱ medical devices, and offers considerations for advancing related research.

關(guān) 鍵 詞 / Key words

第二類醫(yī)療器械；真實(shí)世界研究；真實(shí)世界數(shù)據(jù)；技術(shù)審評(píng)；臨床評(píng)價(jià)

真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real-world data，RWD） 是指?jìng)鹘y(tǒng)臨床試驗(yàn)以外的，從多種來源收集的各種與患者健康狀況和（ 或） 常規(guī)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)， 具體包括醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)、患者自報(bào)數(shù)據(jù)、移動(dòng)設(shè)備產(chǎn)生的數(shù)據(jù)等。真實(shí)世界研究（real-world study，RWS） 是綜合運(yùn)用流行病學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等多學(xué)科方法技術(shù)， 對(duì)獲得的RWD 開展的前瞻性或回顧性研究[1]。在RWS 過程中，通過分析RWD， 形成醫(yī)療器械使用、風(fēng)險(xiǎn)及收益相關(guān)的臨床科學(xué)證據(jù)，并用于監(jiān)管決策，即真實(shí)世界證據(jù)（real-world evidence，RWE）。由于RWD 的來源不同， 數(shù)據(jù)質(zhì)量可能存在較大差異，并非所有的RWD 都能產(chǎn)生有效的RWE。與傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT） 相比，RWS 具有覆蓋人群更加廣泛、對(duì)納入患者限定條件少、數(shù)據(jù)來源多等優(yōu)點(diǎn)，其產(chǎn)生的RWE 更加貼近真實(shí)世界，因此越來越受到監(jiān)管部門的重視[2]。本文簡(jiǎn)要介紹了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA） 在醫(yī)療器械RWS 領(lǐng)域的進(jìn)展，并梳理回顧了我國(guó)在醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中的RWS 實(shí)踐探索情況，著重對(duì)省級(jí)藥品監(jiān)管部門在第二類醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審評(píng)中如何應(yīng)用RWE 等進(jìn)行研究探討，以期為其他地區(qū)開展RWD 應(yīng)用研究提供參考。

01國(guó)外醫(yī)療器械RWS概況

在美國(guó)，2016 年12 月通過的《21 世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act）鼓勵(lì)FDA 開展研究并使用RWE 支持藥物和其他醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策，加快醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)，這是RWE 第一次以法案形式被提及[3]。該法案定義了RWE 是除RCT 以外的，從其他來源獲取的關(guān)于醫(yī)藥產(chǎn)品使用、獲益及風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的臨床證據(jù)。

2017~2018 年，F(xiàn)DA 先后發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》（Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices）[4]、《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)》（Use of Electronic Health Record Data in Clinical Investigations）[5]、《真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃的框架》（Framework for FDA's Real-World Evidence Program）[6] 等多項(xiàng)指南。為進(jìn)一步規(guī)范評(píng)估和獲取可用于產(chǎn)生高質(zhì)量證據(jù)的RWD，2021 年，F(xiàn)DA 發(fā)布《在醫(yī)療器械監(jiān)管決策中應(yīng)用RWE 的案例》[Examples of Real-World Evidence(RWE) Used in Medical Device Regulatory Decisions][7]， 回顧總結(jié)了其在2012~2019 年應(yīng)用RWE 支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策的90 個(gè)案例，對(duì)每個(gè)案例的RWD來源、在注冊(cè)申報(bào)中的用途、產(chǎn)品的注冊(cè)途徑、RWS 設(shè)計(jì)方法等進(jìn)行了闡述。2023 年，F(xiàn)DA更新發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策（草案）》（Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices: Draft Guidance）[8]，強(qiáng)調(diào)基于不同的RWD 來源可以產(chǎn)生不同的RWE，并可推理出不同的研究目的。FDA 認(rèn)為，開展RWS 時(shí)需要理解不同RWD來源的優(yōu)勢(shì)和局限性，以及這些特性對(duì)RWE 的相關(guān)性、可靠性的影響。FDA 認(rèn)為，在醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注RWE 與所對(duì)應(yīng)的具體監(jiān)管決策背景的相互關(guān)系。該文件還列舉了RWD在醫(yī)療器械注冊(cè)中可能的14 種用途，闡述了并非所有的RWD 收集都需要獲得醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)豁免（investigational device exemption，IDE）的批準(zhǔn)。此外，該文件闡述的RWD 可靠性、相關(guān)性評(píng)價(jià)準(zhǔn)則，以及從RWD 收集分析到產(chǎn)生RWE 過程的有關(guān)評(píng)價(jià)方法等也具有較高的參考價(jià)值。

在歐盟，EMA 于2013 年參與GetReal Institute 項(xiàng)目，致力于開發(fā)收集與綜合RWE 的新方法，并于2014 年發(fā)起適應(yīng)性許可試點(diǎn)項(xiàng)目（adaptive licensing pilot），探索RWD 用于監(jiān)管決策的可行性。2017 年，EMA 與藥品局總部（Heads of Medicines Agencies，HMA） 聯(lián)合成立大數(shù)據(jù)工作組，開展電子健康檔案數(shù)據(jù)和保險(xiǎn)數(shù)據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策的研究。2020 年3 月，EMA 發(fā)布《2025 監(jiān)管科學(xué)戰(zhàn)略》（Regulatory Science Strategy to 2025），將采集高質(zhì)量RWD 作為研究的首要任務(wù)[9]。歐盟在醫(yī)療器械RWS 領(lǐng)域的其他詳細(xì)進(jìn)展可以參考綜述性文章《真實(shí)世界研究用于支持醫(yī)療器械上市后安全性評(píng)價(jià)研究進(jìn)展》[10]。

02我國(guó)基于RWD 的醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)實(shí)踐概況

2.1 國(guó)家藥監(jiān)局的試點(diǎn)研究概況

2019 年6 月， 國(guó)家藥監(jiān)局與海南省政府共同宣布在海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)（以下簡(jiǎn)稱樂城先行區(qū)） 啟動(dòng)臨床RWD 應(yīng)用試點(diǎn)工作， 正式拉開我國(guó)RWD 應(yīng)用研究的序幕。2019 年9 月，國(guó)家發(fā)展改革委、國(guó)家衛(wèi)生健康委、國(guó)家中醫(yī)藥局、國(guó)家藥監(jiān)局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于支持建設(shè)博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)的實(shí)施方案》，明確提出在樂城先行區(qū)開展真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)應(yīng)用研究，樂城先行區(qū)范圍內(nèi)臨床急需少量進(jìn)口藥品、醫(yī)療器械符合要求的臨床使用數(shù)據(jù)，可以用于進(jìn)口藥品、醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)[11]。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至2024 年8 月，已有12 個(gè)采用RWD 的醫(yī)療器械獲批上市。關(guān)于在這些產(chǎn)品中如何使用RWE，可以詳見《海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)醫(yī)療器械真實(shí)世界研究支持產(chǎn)品注冊(cè)獲批情況的探討》[12]。

隨著試驗(yàn)數(shù)據(jù)與方法的積累，國(guó)家藥監(jiān)局及國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心先后發(fā)布《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[13]、《醫(yī)療器械真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》[14]，對(duì)RWD 的定義與來源、RWE 用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的11 種常見情形，以及開展RWS 的統(tǒng)計(jì)方法和設(shè)計(jì)類型等內(nèi)容進(jìn)行了闡述。目前，RWD 應(yīng)用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)正在進(jìn)一步制訂當(dāng)中。

2.2 浙江省的試點(diǎn)研究概況

2021 年，國(guó)家藥監(jiān)局綜合司印發(fā)《國(guó)家藥監(jiān)局支持浙江高質(zhì)量發(fā)展建設(shè)共同富裕示范區(qū)的若干措施》，明確支持在浙江設(shè)立“醫(yī)療器械真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究中心”，研究符合我國(guó)國(guó)情的RWD 收集、療效評(píng)價(jià)、質(zhì)量評(píng)價(jià)、處理和分析標(biāo)準(zhǔn)，形成RWE 支持監(jiān)管決策的評(píng)價(jià)新工具、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法。浙江省藥監(jiān)局將該項(xiàng)試點(diǎn)工作納入年度重點(diǎn)工作，積極開展RWD 收集方法、評(píng)價(jià)手段、應(yīng)用途徑等有關(guān)研究[15-16]。浙江省醫(yī)療器械審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱中心）承擔(dān)具體的技術(shù)研究工作，積極會(huì)同有關(guān)科研機(jī)構(gòu)、高校、企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等，共同開展醫(yī)療器械RWD 應(yīng)用與醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審評(píng)的改革研究，組織翻譯轉(zhuǎn)化FDA 發(fā)布的有關(guān)指南文件。

2022 年3 月， 中心與溫州眼視光國(guó)際創(chuàng)新中心等有關(guān)單位召開專項(xiàng)研討會(huì)，重點(diǎn)就樂城先行區(qū)試點(diǎn)注冊(cè)申報(bào)醫(yī)療器械所使用的RWD 樣本量、患者隨訪以及相應(yīng)的境外RWD 使用情況、RWE 在注冊(cè)申報(bào)中的作用與價(jià)值、RWS 設(shè)計(jì)要點(diǎn)等方面進(jìn)行探討。2023 年1 月， 中心與美國(guó)強(qiáng)生公司的全球法規(guī)事務(wù)政策、流行病學(xué)和真實(shí)世界證據(jù)科學(xué)、戰(zhàn)略醫(yī)學(xué)事務(wù)等部門專家召開研討會(huì)，交流內(nèi)容包括：FDA 在醫(yī)療器械RWD 領(lǐng)域的政策與監(jiān)管思路、FDA 發(fā)布的《在醫(yī)療器械監(jiān)管決策中應(yīng)用RWE 的案例》中的部分示例剖析以及美國(guó)強(qiáng)生公司在患者登記數(shù)據(jù)庫(kù)方面的工作經(jīng)驗(yàn)等。

值得關(guān)注的是，2022 年8 月，中心申請(qǐng)的監(jiān)管科學(xué)項(xiàng)目《關(guān)于醫(yī)療器械真實(shí)世界數(shù)據(jù)在省域醫(yī)療器械注冊(cè)審批中的應(yīng)用研究》成功獲得浙江省藥監(jiān)局立項(xiàng)。中心通過微信平臺(tái)等，先后3 次公開征集試點(diǎn)品種和參與單位，共收到20 份試點(diǎn)申請(qǐng)。經(jīng)研究討論，擬確定5 個(gè)項(xiàng)目作為RWD 應(yīng)用研究試點(diǎn)，包括“乙肝母嬰阻斷軟件”上市后抗乙肝病毒藥物治療的效果監(jiān)測(cè)、“胎兒母體心率記錄儀”的妊娠期婦女子宮肌電監(jiān)測(cè)與流產(chǎn)的關(guān)系、基于認(rèn)知行為療法的睡眠功能障礙治療產(chǎn)品、半導(dǎo)體激光治療高血壓器械的適應(yīng)癥拓展。試點(diǎn)工作期間，浙江省藥監(jiān)局先后多次向國(guó)家藥監(jiān)局有關(guān)部門書面匯報(bào)試點(diǎn)案例的進(jìn)展情況。

2.3 在第二類醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中應(yīng)用RWS 的挑戰(zhàn)

我國(guó)對(duì)醫(yī)療器械實(shí)行分級(jí)分類監(jiān)管，國(guó)家藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)進(jìn)口第二類、第三類醫(yī)療器械和境內(nèi)第三類醫(yī)療器械的注冊(cè)審評(píng)，省級(jí)藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)境內(nèi)第二類醫(yī)療器械的注冊(cè)審評(píng)[17]，因此在省域開展RWD 應(yīng)用研究的產(chǎn)品屬于國(guó)產(chǎn)第二類醫(yī)療器械。根據(jù)RWS 的定義，相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)來自醫(yī)療器械的真實(shí)應(yīng)用環(huán)境，即申請(qǐng)人應(yīng)基于已合法上市的醫(yī)療器械，開展相關(guān)的數(shù)據(jù)收集分析并形成RWE，用于相應(yīng)的申報(bào)注冊(cè)。目前國(guó)家藥監(jiān)局在樂城先行區(qū)開展的試點(diǎn)工作[2]，是基于國(guó)務(wù)院批復(fù)支持的先行先試政策，即允許進(jìn)口產(chǎn)品在未獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證的前提下， 先行應(yīng)用于先行區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者，積累RWD，并形成RWE，以支撐產(chǎn)品的后續(xù)進(jìn)口注冊(cè)申報(bào)。這與國(guó)產(chǎn)第二類醫(yī)療器械在省域開展的RWS 有本質(zhì)區(qū)別。另外，試點(diǎn)工作實(shí)踐表明，注冊(cè)申請(qǐng)人通常會(huì)權(quán)衡整個(gè)RWS 的成本與傳統(tǒng)RCT 的研究成本。由于醫(yī)療器械RWE 在監(jiān)管決策中的應(yīng)用屬于相對(duì)新生事物，RWS 方案設(shè)計(jì)，RWD 來源的確定，RWD 的收集、分析與評(píng)價(jià)、質(zhì)量控制以及RWE 在醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)中的具體作用等一系列內(nèi)容尚處于探索階段，部分注冊(cè)申請(qǐng)人更傾向于選擇操作流程相對(duì)成熟的RCT研究而放棄RWS。

03對(duì)于在醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中應(yīng)用RWS 關(guān)鍵點(diǎn)的思考

3.1 應(yīng)用途徑的選擇

《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（ 試行）》明確了可考慮將RWE 應(yīng)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的11 種常見情形，如用于支持產(chǎn)品注冊(cè)，作為已有證據(jù)的補(bǔ)充；用于治療罕見病的醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià)；臨床急需進(jìn)口器械在我國(guó)特許使用中產(chǎn)生的RWD，可用于支持產(chǎn)品注冊(cè)，作為已有證據(jù)的補(bǔ)充等。在將RWE 用于省域第二類醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審評(píng)的研究中，浙江省的試點(diǎn)實(shí)踐實(shí)現(xiàn)了對(duì)以下幾種途徑的探索：①將RWE 用于支持適用范圍、適應(yīng)癥、禁忌癥的修改。該途徑可以基于RWE 的結(jié)果，進(jìn)行有關(guān)變更注冊(cè)的申請(qǐng)。②作為單組試驗(yàn)的外部對(duì)照。以浙江省試點(diǎn)中的肝炎用藥監(jiān)測(cè)軟件為例，基于已上市產(chǎn)品的RWD，構(gòu)建了患者抗病毒藥物服用時(shí)間與病毒載量變化的曲線。注冊(cè)申請(qǐng)人在該產(chǎn)品的前瞻性臨床試驗(yàn)中，將該曲線作為參照，驗(yàn)證判定以該曲線監(jiān)測(cè)患者用藥效果的有效性。③支持在產(chǎn)品說明書中修改產(chǎn)品的臨床價(jià)值。在產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，部分生理參數(shù)測(cè)量功能的臨床價(jià)值和意義未完全得到明確，在后續(xù)臨床實(shí)踐中，新的診療價(jià)值可能被發(fā)現(xiàn)。該途徑是指通過分析RWD，可以修改產(chǎn)品說明書中的產(chǎn)品臨床價(jià)值，甚至是產(chǎn)品的適用范圍和臨床功能。以浙江省試點(diǎn)中的“胎兒母體心率記錄儀”為例，其原核準(zhǔn)的臨床功能之一是監(jiān)測(cè)孕33 周以上婦女子宮肌電和宮縮。在該產(chǎn)品上市后的真實(shí)世界使用中，注冊(cè)申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)品監(jiān)測(cè)的宮縮信號(hào)與先兆流產(chǎn)的關(guān)系，特別是孕周小于33 周的人群。因此，注冊(cè)申請(qǐng)人以該問題為切入點(diǎn)開展RWS，試圖進(jìn)一步建立子宮肌電信號(hào)與先兆流產(chǎn)的診斷關(guān)系。

3.2 品種的選擇

醫(yī)療器械種類繁多，選擇哪些品種開展RWD 應(yīng)用研究，既需要注冊(cè)申請(qǐng)人自行研究決策，也需要監(jiān)管部門進(jìn)行思考。從產(chǎn)品管理類別維度來看，由第一類調(diào)整為第二類的產(chǎn)品可以優(yōu)先作為候選品種。注冊(cè)申請(qǐng)人如果在產(chǎn)品上市（第一類備案）后收集了充分的高質(zhì)量RWD（包括臨床使用、不良事件、患者病歷信息等），在按照第二類產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)，可以將形成的RWE 作為申報(bào)產(chǎn)品自身的臨床評(píng)價(jià)資料予以提交。部分體外診斷試劑產(chǎn)品可能適用于該情形。

從臨床功能來看，選擇治療類產(chǎn)品作為試點(diǎn)品種可能更容易操作，也更有可能成功。在FDA發(fā)布的90 個(gè)利用RWE 支持監(jiān)管決策的成功應(yīng)用案例中，82 例為治療類醫(yī)療器械，其中包括適應(yīng)癥的擴(kuò)展[7]。在治療類醫(yī)療器械的實(shí)際使用中，臨床醫(yī)生更容易發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品額外的臨床效果，且這種情形通常不會(huì)面臨產(chǎn)品超范圍使用的監(jiān)管處罰風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 RWS 方案設(shè)計(jì)的考量

在研究方案設(shè)計(jì)中，首先需要明確研究問題和目的，這直接決定著研究的方向[18-19]。研究問題和研究目的的確立，很多來自于產(chǎn)品以往臨床試驗(yàn)或研究中發(fā)現(xiàn)的一些規(guī)律。例如，某睡眠障礙輔助治療軟件，其宣稱的適用范圍是適用于睡眠障礙患者的輔助治療。該產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中的一個(gè)次要指標(biāo)包含焦慮情緒水平的評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示該產(chǎn)品能改善患者焦慮情緒水平[20]。由于睡眠障礙患者通常有焦慮情緒，注冊(cè)申請(qǐng)人可在產(chǎn)品上市后開展以改善焦慮情緒為目標(biāo)的RWD應(yīng)用研究。其次是評(píng)價(jià)指標(biāo)的確定。評(píng)價(jià)指標(biāo)既關(guān)系到研究是否成功，也影響研究設(shè)計(jì)類型和樣本量的計(jì)算，注冊(cè)申請(qǐng)人需要從研究人群、指標(biāo)的臨床認(rèn)可度、指標(biāo)與產(chǎn)品適用范圍的關(guān)系等方面進(jìn)行考量。

3.4 RWD 的質(zhì)量控制

RWS 的一個(gè)鮮明特點(diǎn)是在真實(shí)世界環(huán)境中收集數(shù)據(jù)[21-22]，且數(shù)據(jù)來源多樣化，這易導(dǎo)致數(shù)據(jù)字段缺失，如部分家用醫(yī)療器械的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)或者需要患者填寫的數(shù)據(jù)量表的缺失，以及一些數(shù)據(jù)未被規(guī)范采集記錄（涉及醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)臨床等多個(gè)科室）。同時(shí)，研究過程中也容易出現(xiàn)偏倚，如患者容易失訪、醫(yī)療器械使用的依從性差、相關(guān)指標(biāo)的評(píng)價(jià)工具不夠客觀等。因此，研究中應(yīng)通過加強(qiáng)培訓(xùn)、標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)信息采集方式、定期開展質(zhì)量控制、選擇客觀的評(píng)價(jià)工具等方式保障數(shù)據(jù)的質(zhì)量。

3.5 高質(zhì)量患者登記醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

筆者研究發(fā)現(xiàn)，目前國(guó)內(nèi)的患者登記醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫(kù)較少，美國(guó)、歐盟、澳大利亞等國(guó)家和地區(qū)均建有患者登記醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫(kù)[2,4]。高質(zhì)量患者登記醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于RWS 有著重要作用，也可以為后續(xù)監(jiān)管提供支撐。例如，美國(guó)建立的人工關(guān)節(jié)產(chǎn)品的患者登記數(shù)據(jù)庫(kù)中，涵蓋醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供的醫(yī)保數(shù)據(jù)、電子病歷數(shù)據(jù)、體檢數(shù)據(jù)，企業(yè)提供的產(chǎn)品上市后隨訪數(shù)據(jù)、上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)以及生存率、適應(yīng)癥數(shù)據(jù)，相關(guān)數(shù)據(jù)經(jīng)倫理審查后被上傳到數(shù)據(jù)庫(kù)。筆者分析FDA 發(fā)布的《在醫(yī)療器械監(jiān)管決策中應(yīng)用RWE 的案例》發(fā)現(xiàn)，90 個(gè)案例中，RWD 來源是患者登記數(shù)據(jù)的占52.0%，其次是電子病歷數(shù)據(jù)（36.0%）[23]。從某種程度上講，建立高質(zhì)量的患者登記醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)推動(dòng)醫(yī)療器械RWD 在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)的應(yīng)用研究具有重要作用。

04關(guān)于推進(jìn)RWS 用于第二類醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)的思考

目前，RWS 用于省域第二類醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審評(píng)在全國(guó)范圍內(nèi)尚處于試點(diǎn)階段。為更有效地推進(jìn)相關(guān)工作，筆者提出以下幾點(diǎn)思考。

4.1 更加科學(xué)合理地劃分RWE 的效力等級(jí)

目前，我國(guó)相關(guān)指導(dǎo)原則規(guī)定RWD 或RWE 是作為臨床評(píng)價(jià)的補(bǔ)充證據(jù)，而不是主要證據(jù)。然而，在美國(guó)FDA 提供的部分案例研究中，RWE 是作為臨床評(píng)價(jià)證據(jù)的主要來源?！对卺t(yī)療器械監(jiān)管決策中應(yīng)用RWE 的案例》的90 個(gè)案例中，有50 個(gè)是將RWE 作為注冊(cè)審批過程中的主要或唯一證據(jù)[24]。按照我國(guó)現(xiàn)有法規(guī)，醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)路徑分為同品種比對(duì)、臨床試驗(yàn)。在浙江省的試點(diǎn)實(shí)踐中，注冊(cè)申請(qǐng)人也提出希望將RWE 作為醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的主要證據(jù)。因此，建議參考FDA 做法，根據(jù)不同的適用情形，結(jié)合所開展的RWS 的數(shù)據(jù)質(zhì)量，更加科學(xué)合理地劃分RWE 在臨床評(píng)價(jià)中的效力等級(jí)。如果注冊(cè)申請(qǐng)人結(jié)合研究目的，開展了高質(zhì)量的上市后RWD 采集、管理和控制，可以探索將該證據(jù)材料作為醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的新路徑，與臨床試驗(yàn)路徑并列。這有助于鼓勵(lì)注冊(cè)申請(qǐng)人開展高質(zhì)量的上市后研究，也將更有效地推進(jìn)RWE 應(yīng)用范圍的探索。

4.2 拓展RWD 在注冊(cè)申報(bào)資料中的用途

目前，我國(guó)發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則中明確了RWD 可以作為臨床評(píng)價(jià)的補(bǔ)充證據(jù)的路徑。FDA在《真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策（草案）》[8] 中， 對(duì)RWD 在注冊(cè)申報(bào)中的可能用途進(jìn)行了拓展，包括用于生成證據(jù)來識(shí)別、證明或支持生物標(biāo)志物或臨床結(jié)果評(píng)估的臨床有效性；生成證據(jù)以支持產(chǎn)品的重新分類界定；生成證據(jù)以支持對(duì)申報(bào)產(chǎn)品是否符合《臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正法案》（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA）豁免法定標(biāo)準(zhǔn)的判定；作為一種機(jī)制用于人工智能或機(jī)器學(xué)習(xí)醫(yī)療器械的重新訓(xùn)練；生成證據(jù)以支持產(chǎn)品上市后的監(jiān)管等。因此，建議在RWS 中參考FDA的理念，將RWD 用于注冊(cè)申報(bào)資料中的更多場(chǎng)景，包括性能驗(yàn)證、算法定型等。

4.3 鼓勵(lì)建立高質(zhì)量的患者登記醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫(kù)

鼓勵(lì)有條件的各方，選擇合適品種，建立患者登記醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫(kù)。衛(wèi)生健康和藥品監(jiān)管部門可以根據(jù)患者登記醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)一步評(píng)估產(chǎn)品在大規(guī)模人群中使用后的安全性、有效性，醫(yī)療保障部門可以評(píng)估特定醫(yī)療器械的使用成本和收益，為價(jià)格調(diào)整和報(bào)銷比例等決策提供參考。醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)部門可以積極參與有關(guān)工作。從構(gòu)建模式上看，患者登記醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫(kù)可以采取由政府部門主導(dǎo)、企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與模式；第三方機(jī)構(gòu)主導(dǎo)模式；醫(yī)療機(jī)構(gòu)牽頭模式；企業(yè)自身為主模式等。由政府部門主導(dǎo)的模式優(yōu)勢(shì)在于數(shù)據(jù)量大、覆蓋面廣，某個(gè)區(qū)域內(nèi)所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)都可能參與。其挑戰(zhàn)在于，一方面，政府部門主導(dǎo)建立的數(shù)據(jù)庫(kù)更傾向于全行業(yè)監(jiān)管，而不是專為某個(gè)特定醫(yī)療器械的監(jiān)管決策而設(shè)立，這需要在建庫(kù)之初，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)的字段、內(nèi)容、注冊(cè)審評(píng)的需求進(jìn)行全面調(diào)研。另一方面，數(shù)據(jù)庫(kù)的合法使用和商業(yè)化交易問題應(yīng)予以關(guān)注。以浙江省衛(wèi)生健康委建立的“健康大腦”體系為例，其雖涵蓋了全省4000多萬居民的電子健康檔案，但對(duì)如何將數(shù)據(jù)要素開放給企業(yè)，用于RWS 甚至產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)、訓(xùn)練，相關(guān)開放方式、數(shù)據(jù)交易規(guī)則、權(quán)益保護(hù)等還在探索中。第三方機(jī)構(gòu)主導(dǎo)建立的患者登記醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫(kù)，具有針對(duì)性強(qiáng)、數(shù)據(jù)量大等優(yōu)點(diǎn)，難點(diǎn)在于部分機(jī)構(gòu)的主動(dòng)性和積極性不強(qiáng)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)牽頭建立患者登記醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫(kù)的優(yōu)勢(shì)是能夠更直接地對(duì)接企業(yè)及其產(chǎn)品， 從而更好地滿足RWS 要求；挑戰(zhàn)在于需要具備牽頭多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同參與建庫(kù)的能力。企業(yè)自身為主的模式， 優(yōu)勢(shì)在于可以完全按照自身產(chǎn)品開發(fā)需求建庫(kù)；挑戰(zhàn)在于需要統(tǒng)籌協(xié)同各有關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的專業(yè)科室，以配合完成數(shù)據(jù)的收集、分析和質(zhì)量評(píng)價(jià)。不同模式下建立的患者登記醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫(kù)有不同的應(yīng)用前景，但總體來說，保持較好的數(shù)據(jù)透明度（經(jīng)過脫敏后對(duì)外開放，可供公共查詢）是必然要求， 這意味著有更好的可信度和證據(jù)效力。

4.4 加強(qiáng)各方合作

RWS 是個(gè)系統(tǒng)性工作，既需要注冊(cè)申請(qǐng)人確定具體產(chǎn)品，設(shè)計(jì)研究方案，以及RWD 的應(yīng)用途徑，也需要醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)部門審查研究方案的合理性、證據(jù)的可靠性。目前，省級(jí)藥品監(jiān)管部門在第二類醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)時(shí)應(yīng)用RWD 較少，相關(guān)經(jīng)驗(yàn)有待積累。對(duì)此，一方面，建議加強(qiáng)對(duì)省級(jí)醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)部門的指導(dǎo)和合作；另一方面，省級(jí)醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)部門應(yīng)積極組織研究團(tuán)隊(duì)，建立有效的溝通咨詢制度，整合注冊(cè)申請(qǐng)人、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)專家、RWD 研究專家等資源，提前介入，及時(shí)召開專家咨詢會(huì)進(jìn)行研究論證，確保研究方案的合理性、數(shù)據(jù)質(zhì)量的符合性和RWE 的可靠性。

4.5 積極推進(jìn)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范的制訂

在將RWD 應(yīng)用于第二類醫(yī)療器械注冊(cè)審評(píng)的實(shí)踐中，當(dāng)取得較好的進(jìn)展時(shí)，應(yīng)及時(shí)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，形成操作規(guī)范和審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，使RWD 在第二類醫(yī)療器械注冊(cè)審評(píng)中的應(yīng)用趨于制度化、規(guī)范化，以便在全國(guó)范圍推廣。

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