本指導(dǎo)原則適用于表面含有銀、碘或抗生素涂層的骨科植入物以及基體中含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等）抗菌性能評價(jià)的相關(guān)要求；對于含有其他抗菌成分的骨科植入物也可以參考。本指導(dǎo)原則不包含對納米抗菌涂層（例如納米銀等）的骨科植入物的相關(guān)要求。對于相關(guān)產(chǎn)品除抗菌性能之外的性能評價(jià)，可以參考。

 

骨科植入物的結(jié)構(gòu)與組成

骨科植入物產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成包括但不限于所含組件、基體選用材料及符合標(biāo)準(zhǔn)（如適用）、材料牌號信息、抗菌物質(zhì)成分及符合標(biāo)準(zhǔn)（如適用）、交付狀態(tài)、滅菌方式、產(chǎn)品有效期信息。對于抗菌物質(zhì)，應(yīng)詳細(xì)描述其設(shè)計(jì)依據(jù)、作用機(jī)理和主要作用方式。若器械中包含活性藥物成分（API）或藥物，需描述藥物名稱、預(yù)期使用目的、主要作用方式和來源等，具體可參考藥械組合產(chǎn)品指導(dǎo)原則。

對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號規(guī)格的區(qū)別，采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)、功能等方面加以描述。根據(jù)產(chǎn)品特征，明確產(chǎn)品的幾何尺寸。

 

骨科植入物的主要風(fēng)險(xiǎn)

開發(fā)者需對產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，開展風(fēng)險(xiǎn)管理研究（參照GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識別產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料、制造過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）、有關(guān)植入過程的危險(xiǎn)（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險(xiǎn)、由抗菌物質(zhì)引起的風(fēng)險(xiǎn)等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施?？紤]到藥械組合產(chǎn)品的特殊性，特別關(guān)注組合產(chǎn)品的生產(chǎn)和使用相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，采取適宜的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

 

骨科植入物的性能指標(biāo)

1.對于抗菌涂層，應(yīng)考慮制定以下性能指標(biāo)：

表面質(zhì)量（包括外觀、表面缺陷、表面粗糙度、顏色與色澤）、涂層厚度、涂層形貌（如適用）、涂層與基體結(jié)合強(qiáng)度（如拉伸強(qiáng)度、剪切強(qiáng)度、劃痕強(qiáng)度等適用于評價(jià)該項(xiàng)目的性能指標(biāo)）、涂層硬度（如適用）、抗菌物質(zhì)含量及釋放特性、接觸抗菌理化特性指標(biāo)、抗菌性指標(biāo)、無菌等。

2.對于含抗生素骨水泥產(chǎn)品，性能指標(biāo)需根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：

外觀、穩(wěn)定性、內(nèi)容物精度、擠入度（如適用）、凝固特性（面團(tuán)時(shí)間、凝固時(shí)間、最高溫度）、平均抗壓強(qiáng)度、抗彎模量、抗彎強(qiáng)度、環(huán)氧乙烷殘留量等理化指標(biāo)；對于所含抗菌藥物，需制定藥物定性、定量指標(biāo)、抗生素釋放量、抗生素維持有效釋放量的最長時(shí)間、抗菌性能指標(biāo)；無菌等。

 

骨科植入物的研究要求

1化學(xué)/材料表征研究

1.1含銀抗菌涂層

對于含銀抗菌涂層的骨科植入物，開展銀涂層制備工藝、涂層的成分、厚度、表面形貌分析、抗菌物質(zhì)含量等研究。

1.1.1含銀抗菌涂層的成分表征

開發(fā)者需明確含銀抗菌涂層的化學(xué)成分、含量、分布、物相組成，如適用，還應(yīng)包括基體與抗菌涂層之間的過渡層、復(fù)合涂層各層的化學(xué)成分、含量和物相組成的表征，明確抗菌物質(zhì)相關(guān)信息，如銀單質(zhì)、銀合金、銀離子化合物（如AgNO3等），開展抗菌涂層成分表征研究。

例如，對沿含銀涂層和過渡層厚度方向上的含銀抗菌物質(zhì)的成分及含量變化趨勢（沿厚度方向）進(jìn)行研究。

1.1.2涂層厚度和結(jié)構(gòu)

開發(fā)者需明確涂層厚度、公差范圍、結(jié)構(gòu)（如涂層梯度設(shè)計(jì)、層數(shù)）等，采用合適的測試方法，開展涂層厚度、結(jié)構(gòu)等的篩選依據(jù)和研究。

1.1.3表面形貌分析

涂層的表面形貌可能影響單位面積涂層所含抗菌物質(zhì)的含量及抗菌物質(zhì)的釋放行為，開發(fā)者需結(jié)合抗菌涂層的制備工藝以及基體材料的表面處理工藝，開展涂層表面粗糙度、微觀形貌等研究。

1.2多孔載碘抗菌涂層

1.2.1涂層的成分表征

開發(fā)者需明確多孔載碘抗菌涂層的制備工藝，明確所含抗菌物質(zhì)的化學(xué)成分及含量、物相組成，例如，含碘涂層植入物的抗菌物質(zhì)相關(guān)信息，如碘單質(zhì)I2、碘化合物（有機(jī)物、無機(jī)物等），開展抗菌物質(zhì)成分表征研究。

1.2.2涂層厚度和結(jié)構(gòu)

開發(fā)者需明確涂層厚度、公差范圍、多孔結(jié)構(gòu)（如孔徑、孔分布情況）等，采用合適的測試方法，開展涂層厚度、結(jié)構(gòu)的研究研究。

1.2.3表面形貌分析

多孔載碘抗菌涂層的微觀表面形貌可能影響單位面積涂層所含抗菌物質(zhì)的含量及抗菌物質(zhì)的釋放行為，開發(fā)者需結(jié)合抗菌涂層的制備工藝以及基體材料的表面處理工藝，開展涂層表面粗糙度、微觀形貌（例如，微孔涂層需表征微孔的截面形狀、孔徑范圍、深度、單位面積數(shù)量等）等研究。

1.3含抗生素涂層

對于含抗生素涂層，開展抗生素涂層與基體的裝載工藝、藥物定性定量研究、抗菌涂層和裝載層的理化性能表征、藥物涂層在植入物表面的分布等研究。

1.3.1開展藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、藥物分散等研究；藥物定性、定量研究可參見《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則》。

1.3.2對于藥物同載體聚合物混合形成的涂層，開發(fā)者應(yīng)對載體聚合物的材料選擇進(jìn)行論證，如聚合物的平均分子量、分子量分布、旋光度（如適用）、聚合物同基體材料彈性模量關(guān)系、可降解聚合物涂層的降解特征、聚合物與組織的生物相容性等。

對于載體聚合物材料，建議開展以下信息研究：

1.3.2.1物理化學(xué)基本信息，如平均分子量（特性粘數(shù)）、分子量分布、玻璃轉(zhuǎn)化溫度（Tg）、熔化溫度（Tm，如適用）、密度等。

1.3.2.2化學(xué)結(jié)構(gòu)，共聚物應(yīng)明確不同結(jié)構(gòu)單元比例。

1.3.2.3載體聚合物在涂層中作用機(jī)理。

1.3.2.4聚合物鑒別，如紅外光譜或任何其他表征及分析方法。

1.3.2.5聚合物中催化劑、溶劑、單體等雜質(zhì)的殘留水平。

1.3.2.6混合物應(yīng)明確各成分的重量百分比。

考慮載體聚合物材料以及藥物涂層配方對終產(chǎn)品的性能具有重要意義，如材料發(fā)生老化、配方比例或載體聚合物對藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，則可能對終產(chǎn)品性能產(chǎn)生顯著的影響，因此開發(fā)者應(yīng)對載體聚合物材料穩(wěn)定性、藥物涂層配方及藥物同載體聚合物相互作用進(jìn)行評價(jià)。

1.3.3開展該產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)進(jìn)入中國市場的含抗生素涂層產(chǎn)品在所含藥物種類、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進(jìn)行比較研究。

1.3.4開展含抗生素涂層骨科植入物的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點(diǎn)的研究，重點(diǎn)關(guān)注藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對藥物性能影響的研究、醫(yī)療器械與藥物相互作用的研究。

1.3.5開展含抗生素涂層骨科植入物中藥物含量選擇依據(jù)、載藥基質(zhì)選擇依據(jù)（如適用）、可降解基質(zhì)的降解特性及降解產(chǎn)物安全性（如適用）的相關(guān)研究。

1.3.6開展藥物涂層在植入物表面的分布研究，包括：

1.3.6.1藥物涂層完整性

藥物涂層完整性表征是對藥物涂層外觀的定性評估。需在各種放大倍率下直觀地表征涂層屬性和覆蓋異常。表征需在代表整個(gè)涂層表面的區(qū)域上進(jìn)行。

1.3.6.2藥物涂層厚度

藥物涂層厚度應(yīng)采用定量表征，測量產(chǎn)品表面多個(gè)代表點(diǎn)的局部藥物涂層厚度。需選擇適當(dāng)?shù)臏y量位置和測試次數(shù)，測試段數(shù)量的選擇可參考藥物涂層完整性和藥物涂層均勻性的結(jié)果。對特定特征或標(biāo)志處（如孔槽、螺紋處等）也應(yīng)當(dāng)評估。厚度測量方法包括使用直接測量或輪廓測量的橫截面成像法。

1.3.6.3藥物涂層均勻性

藥物涂層均勻性宜采用定量表征，將實(shí)際區(qū)域藥物含量與預(yù)期片段藥物含量進(jìn)行比較。測試段的尺寸（如長度、面積或質(zhì)量）和被測產(chǎn)品分段數(shù)量的選擇應(yīng)有合適的理由。

1.4含抗生素骨水泥產(chǎn)品

對于含抗生素丙烯酸樹脂骨水泥，按照《人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，開展理化性能、工作特性曲線、單體殘留評價(jià)、動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能研究。

對于含抗生素骨水泥產(chǎn)品，開發(fā)者還需開展相關(guān)申報(bào)研究，包含但不限于：

（1）開展產(chǎn)品設(shè)計(jì)的立題依據(jù)研究，明確添加藥物的目的、作用、工作機(jī)理及其必要性；

（2）開展藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、藥物分散的驗(yàn)證研究；開發(fā)者需開展藥物的藥學(xué)、藥理毒理研究；

（3）開展該產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)進(jìn)入中國市場的含抗生素骨水泥產(chǎn)品在所含藥物種類、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進(jìn)行比較的研究；

（4）開展含抗生素骨水泥產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點(diǎn)的研究，重點(diǎn)關(guān)注藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對藥物性能影響的研究、醫(yī)療器械與藥物相互作用的研究；

（5）開展含抗生素骨水泥產(chǎn)品中藥物含量選擇依據(jù)的相關(guān)研究。

2物理和機(jī)械性能研究

建議開發(fā)者參照相應(yīng)骨科植入物的指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法對系統(tǒng)或組件進(jìn)行相關(guān)物理和機(jī)械性能研究。開發(fā)者需結(jié)合產(chǎn)品在各項(xiàng)物理和機(jī)械性能試驗(yàn)中的受力情況、產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、規(guī)格尺寸等因素，分別選取最差情況開展試驗(yàn)，并開展最差情況的選擇依據(jù)研究。若申報(bào)產(chǎn)品通過與同品種產(chǎn)品對比方式論證相關(guān)性能的可接受性，可優(yōu)先選擇材料、結(jié)構(gòu)、工藝相同或相近的產(chǎn)品進(jìn)行比較。

針對表面含有抗菌涂層的骨科植入物的特點(diǎn)，開發(fā)者應(yīng)關(guān)注涂層與基體的結(jié)合強(qiáng)度、涂層制備工藝對基體材料的影響，并進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。針對含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等），應(yīng)關(guān)注抗生素對基體材料的影響，并進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。

2.1涂層與基體的結(jié)合性能

開發(fā)者需開展涂層與基體的結(jié)合性能研究，如抗拉、剪切粘結(jié)強(qiáng)度、涂層與基體的附著力（如采用劃痕法、洛氏壓痕法測定）等，考慮含抗菌涂層的植入物預(yù)期使用部位的受力情況以及產(chǎn)品與其他組件在體內(nèi)配合使用情況，研究在產(chǎn)品表面、組件配合接觸面受到靜態(tài)和疲勞載荷時(shí)，抗菌涂層發(fā)生開裂、剝離、磨損等失效以及改變抗菌物質(zhì)釋放行為的風(fēng)險(xiǎn)，開展針對上述風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究，論證其可接受性。

2.2涂層制備工藝對基體材料的影響

開發(fā)者需開展抗菌涂層制備工藝流程圖及關(guān)鍵工序的質(zhì)量控制點(diǎn)，結(jié)合制備工藝方法研究涂層制備工藝對于基體材料可能產(chǎn)生的不利影響，如降低基體材料的疲勞性能、耐腐蝕性能等研究，研究論證涂層制備工藝對基體材料不利影響的可接受性。

3抗菌物質(zhì)釋放/接觸抗菌特性研究

對于釋放抗菌產(chǎn)品，需考慮抗菌物質(zhì)的成分、含量、表面形貌、受力情況、與體液的接觸面積等因素，研究單位面積抗菌涂層或抗菌物質(zhì)釋放區(qū)域在模擬體液中的抗菌物質(zhì)（如銀離子、碘單質(zhì)等）釋放速率、釋放濃度與維持有效抑菌濃度釋放時(shí)間的關(guān)系，開展抗菌物質(zhì)釋放特性的研究，論證涂層抗菌物質(zhì)釋放性能的臨床可接受性。如果過渡層存在降解及腐蝕風(fēng)險(xiǎn)，需研究過渡層物質(zhì)的釋放特性，開展研究分析論證其臨床可接受性研究。

對于含抗生素的產(chǎn)品，開發(fā)者需開展藥物釋放的研究，藥物體外釋放研究可參見《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則》。同時(shí)，結(jié)合含抗生素骨科植入物釋放藥物的速率及局部抗生素濃度變化、最低抑菌濃度（MIC）、防耐藥變異濃度值（MPC值）等，明確小劑量局部使用抗生素是否引起耐藥性，并開展相關(guān)的分析驗(yàn)證。

對于接觸抗菌產(chǎn)品，需根據(jù)具體的接觸抗菌機(jī)理（如表面微觀結(jié)構(gòu)產(chǎn)生物理作用抗菌、表面抗菌物質(zhì)或材料通過化學(xué)作用或產(chǎn)生表面極化電位差發(fā)揮抗菌作用、物理作用和化學(xué)作用相結(jié)合等）設(shè)計(jì)相應(yīng)試驗(yàn)，研究產(chǎn)品預(yù)期發(fā)揮接觸抗菌作用的表面微觀結(jié)構(gòu)、材料/化學(xué)性能、電學(xué)性能等，結(jié)合體外和體內(nèi)抗菌研究，開展研究資料分析論證其臨床可接受性研究。

4體外抗菌性能研究

針對產(chǎn)品宣稱的抗菌效果，采用體外抗菌試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。對于體外抗菌研究，需考慮產(chǎn)品擬使用部位及感染類型，根據(jù)產(chǎn)品不同抗菌機(jī)理（如通過釋放抗菌物質(zhì)、接觸抗菌、釋放和接觸抗菌相結(jié)合等作用方式達(dá)到抗黏附、降低浮游菌水平、抗生物膜等目的），模擬臨床使用環(huán)境，設(shè)計(jì)試驗(yàn)評價(jià)產(chǎn)品抗菌有效性。選取合適的菌種及配套培養(yǎng)基、培養(yǎng)方式、接觸方式，如菌落數(shù)/細(xì)菌數(shù)量計(jì)算、細(xì)菌形態(tài)觀察、活死細(xì)菌染色、抑菌圈觀察。體外抗菌試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考GB/T 20944《紡織品抗菌性能評價(jià)方法》、GB/T 21510《納米無機(jī)材料抗菌性能檢測方法》、SN/T 2399《抑菌金屬材料評價(jià)方法》、SN/T 3122《無機(jī)抗菌材料抗菌性能試驗(yàn)方法》、YY/T 1477.1《接觸性創(chuàng)面敷料性能評價(jià)用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ?第1部分：評價(jià)抗菌活性的體外創(chuàng)面模型》、WS/T 650《抗菌和抑菌效果評價(jià)方法》等標(biāo)準(zhǔn)的適用部分或參考文獻(xiàn)，需明確試驗(yàn)設(shè)計(jì)的依據(jù)，開展菌種、染菌模式、接觸方式、作用溫度及時(shí)間、觀察方式設(shè)定、對照組選擇的依據(jù)及合理性分析研究。

對于細(xì)菌的選擇，需選擇臨床使用環(huán)境植入物感染相關(guān)的菌株，一般應(yīng)包含革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，可采用金黃色葡萄球菌（S. aureus）、表皮葡萄球菌（S. epidermidis）、大腸桿菌（E. coli）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和綠膿桿菌（P. aeruginosa）等進(jìn)行研究，對植入體表面抗菌性能選取適用的指標(biāo)進(jìn)行表征，如釋放抗菌性能表征、抗菌材料的脫落、表面殺菌性能表征、表面抗黏附性能表征等，可采用掃描電子顯微鏡（SEM）、透射電子顯微鏡（TEM）對細(xì)菌形貌進(jìn)行觀察，采用活死染色等觀察細(xì)菌膜通透性的變化?？筛鶕?jù)以上試驗(yàn)條件測定達(dá)到預(yù)期抗菌效果的產(chǎn)品上抗菌物質(zhì)的最低有效濃度（MEC），以每單位表面積濃度或每產(chǎn)品濃度表示，研究抗菌功效和抗菌成分有效濃度的關(guān)系。

5生物學(xué)特性研究

產(chǎn)品的生物相容性評價(jià)需涵蓋終產(chǎn)品，按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械[2007]345號）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，充分考慮抗菌物質(zhì)持續(xù)作用時(shí)間、腐蝕、藥物代謝/半衰期等因素的影響，必要時(shí)，根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)一般包括細(xì)胞毒性、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、致敏性、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、材料介導(dǎo)的致熱性等。

對于產(chǎn)品所含藥物可能影響生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的，開發(fā)者可結(jié)合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。

當(dāng)產(chǎn)品含有某種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于其他用途的抗生素時(shí)，開發(fā)者可結(jié)合藥品安全性資料評價(jià)產(chǎn)品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會使已經(jīng)確定的或已經(jīng)了解的安全性、有效性發(fā)生改變。如產(chǎn)品使局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于已經(jīng)批準(zhǔn)的藥品劑量范圍，則可能還需要進(jìn)行附加的安全性研究。

6動(dòng)物試驗(yàn)研究

需按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動(dòng)物試驗(yàn)研究。如開展動(dòng)物試驗(yàn)研究，需按照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》進(jìn)行，并遵循3R原則。需關(guān)注動(dòng)物模型建立的科學(xué)性和合理性，以及對臨床的借鑒意義。

動(dòng)物模型的選擇需根據(jù)免疫系統(tǒng)、細(xì)菌耐受、體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性等選取，試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面注意樣本量和評價(jià)方法的科學(xué)性。對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬、感染模型、感染菌種及其來源、感染菌量、感染途徑、給藥方案（包括藥物選擇、單次劑量、給藥方式、每日次數(shù)和持續(xù)時(shí)間等）、組別設(shè)計(jì)及試驗(yàn)分組（試驗(yàn)組和對照組情況）、觀察時(shí)間點(diǎn)、抗菌效果評價(jià)指標(biāo)、數(shù)據(jù)收集及處理分析等具體試驗(yàn)情況應(yīng)予以明確，模型應(yīng)涵蓋所申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍和抗菌機(jī)理。建議在模擬臨床使用的狀態(tài)下進(jìn)行試驗(yàn)，如：試驗(yàn)中所使用的微生物的種類和數(shù)量應(yīng)當(dāng)和臨床上所預(yù)期接觸人體部位具有的微生物的狀態(tài)相似。試驗(yàn)觀察指標(biāo)可根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品特點(diǎn)包括以下內(nèi)容：體重及體溫監(jiān)測、影像學(xué)評價(jià)（X-ray、Micro-CT等）、血液學(xué)指標(biāo)、尿液、細(xì)菌活力監(jiān)測、大體觀察、組織病理學(xué)分析、抗菌成分檢測等。

7安全性研究

對于含新抗菌材料產(chǎn)品，需開展涂層體內(nèi)安全性研究，如抗菌材料在體內(nèi)的降解、吸收、分布、代謝和排泄途徑的研究資料，并確定其在組織中的蓄積和存在形式。

8清洗和滅菌研究

8.1清洗

明確生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液等）的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。明確產(chǎn)品的清洗過程，開展經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗(yàn)證研究。對生產(chǎn)加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均需說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)以及安全性評價(jià)報(bào)告。

由于清洗過程可能存在的表面助劑殘留、助劑與抗菌物質(zhì)反應(yīng)以及抗菌物質(zhì)減少等，開發(fā)者需考慮清洗工藝對抗菌物質(zhì)抗菌效果、釋放行為等方面的影響，開展相應(yīng)研究論證可接受性。

8.2滅菌研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）。產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）需達(dá)到10-6。

8.2.1生產(chǎn)企業(yè)滅菌

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需開展滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。

由于滅菌工藝可能導(dǎo)致抗菌物質(zhì)改性、失效等，開發(fā)者需考慮滅菌工藝對抗菌物質(zhì)抗菌效果、釋放行為等方面的影響，開展相應(yīng)研究論證可接受性。

9磁共振兼容性研究

申報(bào)產(chǎn)品若預(yù)期在磁共振（MR）環(huán)境中使用，建議開展MR環(huán)境下的行為屬性的相關(guān)驗(yàn)證，根據(jù)YY/T 0987系列標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品在MR環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項(xiàng)目進(jìn)行評估，關(guān)注磁共振成像對藥械組合產(chǎn)品上藥物活性的影響(如致熱)。需根據(jù)研究報(bào)告，列出MR試驗(yàn)設(shè)備、磁場強(qiáng)度、比吸收率（SAR）等試驗(yàn)參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結(jié)果，研究報(bào)告相關(guān)信息在說明書中予以明示。

如開發(fā)者未對申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行MR環(huán)境下行為屬性的相關(guān)驗(yàn)證，需明確該產(chǎn)品尚未在MR環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進(jìn)行測試評估，需在說明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險(xiǎn)，由臨床醫(yī)生與醫(yī)療機(jī)構(gòu)綜合判斷臨床使用風(fēng)險(xiǎn)的可控性。

10穩(wěn)定性研究

申報(bào)產(chǎn)品需參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》開展產(chǎn)品穩(wěn)定性研究。

貨架有效期驗(yàn)證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗(yàn)或/和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。加速老化試驗(yàn)中需明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)。老化試驗(yàn)需對包裝完整性和包裝強(qiáng)度進(jìn)行評價(jià)試驗(yàn)，如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、模擬運(yùn)輸?shù)取Ｈ糸_發(fā)者開展其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗(yàn)證研究，則需開展其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的研究。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別開展驗(yàn)證。

需開展運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證研究，可依據(jù)有關(guān)適用的國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗(yàn)、振蕩試驗(yàn)、模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境及儲存條件（如溫度、濕度）等，開展運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證研究，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過程中環(huán)境條件不會對醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。

由于可能存在抗菌物質(zhì)對包裝材料的氧化、抗菌物質(zhì)與包裝材料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)，從而影響貨架有效期或者產(chǎn)品表面產(chǎn)生有害物質(zhì)殘留等，開發(fā)者需考慮抗菌物質(zhì)對包裝材料的影響、可能產(chǎn)生的有害物質(zhì)、抗菌物質(zhì)改性或失效等風(fēng)險(xiǎn)，開展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，開展貨架有效期內(nèi)抗菌物質(zhì)有效性驗(yàn)證研究，論證其可接受性。

開發(fā)者需關(guān)注抗菌物質(zhì)在儲存有效期內(nèi)的化學(xué)變化、釋放對于產(chǎn)品安全性和有效性的影響。對于藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行長期的穩(wěn)定性測試以定義產(chǎn)品貨架有效期內(nèi)的藥物特性。對于藥物相關(guān)的穩(wěn)定性，建議參考藥品相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行穩(wěn)定性研究，如對放置條件的選擇等。

 

 

本文由廣州佳譽(yù)醫(yī)療器械有限公司/佛山浩揚(yáng)醫(yī)療器械有限公司聯(lián)合編輯