口腔修復(fù)膜一般與口腔用骨填充材料聯(lián)合使用，在口腔種植手術(shù)中用于重建缺失牙患者口內(nèi)種植區(qū)的牙槽骨骨組織，解決缺失牙患者口內(nèi)種植區(qū)水平或垂直骨量不足時(shí)阻止軟組織中成纖維細(xì)胞及上皮細(xì)胞長(zhǎng)入，為增殖速度較慢的成骨細(xì)胞優(yōu)先進(jìn)入骨缺損區(qū)提供時(shí)間與空間，引導(dǎo)骨組織/牙周組織再生。本文適用于天然可吸收修復(fù)膜。對(duì)于不可吸收膜或鎂基合金、鋅基合金等其他可降解金屬合金材質(zhì)的可吸收膜、聚乳酸等可吸收合成聚合物類修復(fù)膜也可參考本導(dǎo)則中適用部分。

口腔修復(fù)膜的主要類別

口腔修復(fù)膜按照降解特性分為可吸收膜和不可吸收膜，材質(zhì)涵蓋高分子材料、金屬材料。可吸收膜包括天然和合成聚合物類修復(fù)膜，天然修復(fù)膜主要為動(dòng)物源性膠原蛋白膜、絲素蛋白膜等，合成聚合物類修復(fù)膜包括聚乳酸膜等；不可吸收膜主要包括聚四氟乙烯膜、鈦金屬膜等。

口腔修復(fù)膜的結(jié)構(gòu)與組成

闡述產(chǎn)品的原材料（動(dòng)物源性產(chǎn)品應(yīng)明確其組織類型、取材部位、種屬、地理來(lái)源、年齡等）、結(jié)構(gòu)及組成、使用方法及圖示、配合使用器械等，提供產(chǎn)品整體/局部結(jié)構(gòu)示意圖（如分層結(jié)構(gòu)、纖維排布方式）、掃描電鏡照片（如表面結(jié)構(gòu)、橫截面結(jié)構(gòu)、孔隙特性、纖維絲徑及分布）、產(chǎn)品降解信息（包括降解機(jī)理、降解產(chǎn)物、預(yù)期降解時(shí)間），明確產(chǎn)品的交付狀態(tài)、滅菌方式、無(wú)菌有效期。

口腔修復(fù)膜的主要風(fēng)險(xiǎn)

開(kāi)發(fā)者需對(duì)產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，開(kāi)展管理研究GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識(shí)別產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、原材料、制造過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）等方面，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。對(duì)于動(dòng)物源性材料制成的產(chǎn)品，需參照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》、GB/T 44353動(dòng)物源醫(yī)療器械系列標(biāo)準(zhǔn)、YY/T 0771動(dòng)物源醫(yī)療器械系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理控制。

口腔修復(fù)膜的主要性能指標(biāo)

1理和機(jī)械性能指標(biāo)

1.1 外觀。

1.2 尺寸及公差。包含長(zhǎng)度、寬度、厚度、特殊形狀或結(jié)構(gòu)所涉及的其他尺寸及公差要求，公差設(shè)置注意避免出現(xiàn)型號(hào)規(guī)格交疊。

1.3 結(jié)構(gòu)特性。包含孔徑大小、孔徑分布、孔隙率、絲徑及分布（適用于有絲徑設(shè)計(jì)的產(chǎn)品）。

1.4 熱變性/熱穩(wěn)定性（如適用）。

1.5 吸水性。

1.6 拉伸強(qiáng)度。

1.7 斷裂伸長(zhǎng)率（以非縫合方式使用的產(chǎn)品不適用）。

1.8 撕裂力（以非縫合方式使用的產(chǎn)品不適用）。

2化學(xué)性能指標(biāo)（見(jiàn)表1）

表1 產(chǎn)品化學(xué)性能指標(biāo)

產(chǎn)品材料類型

技術(shù)要求性能指標(biāo)

膠原蛋白

酸堿度、重金屬總量、微量元素、化學(xué)成分含量（總蛋白含量、羥脯氨酸含量、膠原鑒定（如適用）、雜蛋白含量（如適用）、脂肪含量、熾灼殘?jiān)ㄈ邕m用）、添加物含量（如適用））、助劑殘留、干燥失重。

絲素蛋白

酸堿度、重金屬總量、氨基酸含量、化學(xué)結(jié)構(gòu)表征、化學(xué)成分含量（總蛋白含量、雜蛋白含量、脂肪含量、熾灼殘?jiān)?、添加物含量）、絲膠殘留、助劑殘留、干燥失重。

3其他指標(biāo)

3.1無(wú)菌。

3.2環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。

口腔修復(fù)膜的研究要求

1物理和機(jī)械性能研究

1.1非臨床物理和機(jī)械性能研究綜述

詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中物理和機(jī)械性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，開(kāi)展采用的原因及理論基礎(chǔ)研究，開(kāi)展涉及到的研究資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本研究。

1.2力學(xué)性能研究

開(kāi)展產(chǎn)品拉伸強(qiáng)度、縫合強(qiáng)度（撕裂力）、斷裂伸長(zhǎng)率、連接/結(jié)合強(qiáng)度（多層結(jié)構(gòu)）研究，根據(jù)產(chǎn)品臨床實(shí)際使用情形，開(kāi)展干態(tài)和/或濕態(tài)力學(xué)性能研究。對(duì)于吸水后膨脹的產(chǎn)品，根據(jù)產(chǎn)品臨床實(shí)際使用情形，需開(kāi)展吸水膨脹前和/或后產(chǎn)品尺寸、力學(xué)性能變化對(duì)比研究。

研究報(bào)告應(yīng)詳細(xì)明確各性能指標(biāo)可接受的標(biāo)準(zhǔn)、具體試驗(yàn)方法、驗(yàn)證樣品批次及樣本量、試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)及試驗(yàn)結(jié)論等。建議開(kāi)展不同批次產(chǎn)品的性能驗(yàn)證研究，驗(yàn)證樣本量需有統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮。

1.3結(jié)構(gòu)特性研究

對(duì)于含有微孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的產(chǎn)品，開(kāi)展孔隙結(jié)構(gòu)的研究，如孔徑大小、孔徑分布、孔隙率、絲徑及分布（適用于有絲徑設(shè)計(jì)的產(chǎn)品），詳述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)依據(jù)。對(duì)于采用交聯(lián)工藝產(chǎn)品，開(kāi)展交聯(lián)程度、交聯(lián)均一性的研究。

1.4使用性能研究

結(jié)合產(chǎn)品臨床使用情況，開(kāi)展使用性能研究，如縫針穿刺強(qiáng)度、柔順性、支撐性、貼合性等，明確結(jié)果的可接受性。

2化學(xué)/材料表征研究

2.1化學(xué)/材料性能研究綜述

詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中化學(xué)/材料性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，開(kāi)展采用的原因及理論基礎(chǔ)研究，開(kāi)展涉及到的研究資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本研究。如果在制造過(guò)程中使用了溶劑、試劑或賦形劑，則需證明最終產(chǎn)品中的相關(guān)殘留量是可接受的。必要時(shí)，依據(jù)《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測(cè)定方法驗(yàn)證及確認(rèn)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對(duì)植入物原材料及加工過(guò)程中引入的可瀝濾物進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)。

2.2 體外降解性能

開(kāi)展產(chǎn)品完全降解或降解至穩(wěn)態(tài)的體外降解研究。需模擬產(chǎn)品臨床預(yù)期植入環(huán)境，評(píng)價(jià)產(chǎn)品降解各時(shí)間點(diǎn)的降解率、性能變化以及降解產(chǎn)物，分析產(chǎn)品降解率及降解產(chǎn)物對(duì)微環(huán)境的影響，結(jié)合臨床預(yù)期用途，論述產(chǎn)品滿足臨床需求。

明確體外降解評(píng)價(jià)方法，宜根據(jù)產(chǎn)品特性選擇使用，例如體外降解試驗(yàn)需要的降解酶或其他試驗(yàn)條件需要盡量模擬口腔環(huán)境，如采用加速降解試驗(yàn)，需選擇低于聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或低于蛋白變性溫度的試驗(yàn)條件或開(kāi)展設(shè)定條件的合理性論證研究。需明確試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)設(shè)置依據(jù)及合理性，建議觀察至降解穩(wěn)態(tài)，說(shuō)明產(chǎn)品預(yù)期在使用過(guò)程中降解完全的時(shí)間，需結(jié)合產(chǎn)品臨床預(yù)期使用情形，結(jié)合同類已上市產(chǎn)品降解性能論述該產(chǎn)品降解周期的可接受性。

若產(chǎn)品為采用交聯(lián)工藝制成，且預(yù)期可在人體中降解/吸收成分的產(chǎn)品，應(yīng)開(kāi)展交聯(lián)工藝、交聯(lián)度與降解周期的關(guān)聯(lián)性研究，評(píng)價(jià)和測(cè)定試驗(yàn)組和對(duì)照組樣品的降解率、降解均勻性。

3生物學(xué)特性研究

生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》和YY/T 0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)要求，參考《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)可參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》附錄A相關(guān)要求，一般包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)（或口腔黏膜刺激試驗(yàn)）、材料介導(dǎo)的致熱性、細(xì)菌內(nèi)毒素、急性全身毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性和致癌性，必要時(shí)，開(kāi)展生物學(xué)試驗(yàn)。

4生物安全性研究

對(duì)于動(dòng)物源性材料成分的產(chǎn)品，需明確動(dòng)物地理來(lái)源、動(dòng)物種類、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，參照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》開(kāi)展產(chǎn)品生物安全性研究。主要涉及原材料來(lái)源控制的安全性研究，病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析、相應(yīng)控制措施的描述及驗(yàn)證性研究，產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風(fēng)險(xiǎn)分析、控制工藝描述及驗(yàn)證性研究。

對(duì)于通過(guò)提純?nèi)コ庖咴晕镔|(zhì)的產(chǎn)品，可通過(guò)雜蛋白的含量指標(biāo)進(jìn)行控制；對(duì)于通過(guò)脫細(xì)胞工藝去除免疫原性物質(zhì)的產(chǎn)品，可通過(guò)殘留細(xì)胞數(shù)量、殘留DNA數(shù)量和/或殘留α-Gal抗原的數(shù)量等指標(biāo)進(jìn)行控制；對(duì)于絲素蛋白類產(chǎn)品，還需考慮脫膠完成度/絲膠殘留研究。開(kāi)展以上研究數(shù)據(jù)及結(jié)果分析研究。

5動(dòng)物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動(dòng)物上進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。如經(jīng)決策分析需開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究，可參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》中相關(guān)要求進(jìn)行。

如開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究，需選取合適的動(dòng)物模型，如比格犬牙槽骨缺損修復(fù)、拔牙窩填充動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，以評(píng)估申報(bào)產(chǎn)品的有效性及安全性。開(kāi)發(fā)者需說(shuō)明所選用動(dòng)物種類的適用性并開(kāi)展支持性研究，說(shuō)明牙槽骨骨缺損類型、產(chǎn)品最大用量、配合使用的器械、動(dòng)物樣本量、觀察周期、觀察時(shí)間點(diǎn)、對(duì)照樣品、觀察指標(biāo)、試驗(yàn)分組（注意設(shè)置全面的對(duì)照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性?？砂ㄔ囼?yàn)組、已上市同類產(chǎn)品對(duì)照組、空白對(duì)照組）等動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素的確定依據(jù)。動(dòng)物試驗(yàn)觀察指標(biāo)需考慮臨床觀察（如軟組織愈合情況，軟組織隔離及長(zhǎng)入情況，術(shù)區(qū)軟組織有無(wú)紅腫、開(kāi)裂等不良反應(yīng)，膜上組織液富集觀察等）、影像學(xué)觀察（如成骨效果，包括但不限于：缺損區(qū)域新生骨骨體積分?jǐn)?shù)和/或骨量、缺損區(qū)域新生骨骨小梁的分析、骨密度、牙槽嵴寬度/高度的變化量等）、病理組織學(xué)觀察（植入后炎癥反應(yīng)、膜體內(nèi)降解情況（降解周期，降解量、膜厚完整性（如適用）等）、骨組織長(zhǎng)入）等。觀察期通常設(shè)置三至四個(gè)時(shí)間點(diǎn)：沒(méi)有或僅有少量降解、降解過(guò)程中、組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或植入部位產(chǎn)品幾乎完全消失（降解完全），通常情況下，觀察時(shí)間點(diǎn)需與組織（包括軟組織）愈合周期、生理性骨結(jié)合骨改建周期相適應(yīng)，建議觀察時(shí)間至少6個(gè)月。

6滅菌/消毒工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，開(kāi)展滅菌方式的選擇依據(jù)研究，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL），開(kāi)展滅菌確認(rèn)研究。

對(duì)于采用輻照滅菌產(chǎn)品，應(yīng)明確輻照劑量并開(kāi)展其確定依據(jù)的研究。對(duì)于采用環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品，需明確環(huán)氧乙烷在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限并開(kāi)展確定依據(jù)的研究。

7穩(wěn)定性研究

申報(bào)產(chǎn)品需參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》開(kāi)展產(chǎn)品穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性研究一般包含貨架有效期、使用穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性，其中貨架有效期和運(yùn)輸穩(wěn)定性研究包含器械本身性能穩(wěn)定性和包裝性能穩(wěn)定性兩方面，使用穩(wěn)定性可在性能研究中開(kāi)展驗(yàn)證。

7.1貨架有效期

醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)通?？煞譃榧铀俜€(wěn)定性試驗(yàn)、實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)兩類。無(wú)論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，開(kāi)發(fā)者均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定測(cè)試項(xiàng)目、測(cè)試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。測(cè)試項(xiàng)目需評(píng)估產(chǎn)品隨時(shí)間老化的相關(guān)性能，包括器械自身性能測(cè)試和包裝系統(tǒng)性能測(cè)試兩方面。其中器械本身性能穩(wěn)定性需開(kāi)展老化前后產(chǎn)品關(guān)鍵性能的驗(yàn)證對(duì)比研究。包裝系統(tǒng)性能測(cè)試（如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)等）主要目的是為了驗(yàn)證包裝系統(tǒng)對(duì)微生物的屏障性能，即無(wú)菌狀態(tài)/微生物限度要求的保持。對(duì)于滅菌產(chǎn)品，需要明確滅菌方式與產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法的適配性。

若開(kāi)發(fā)者開(kāi)展其他醫(yī)療器械的貨架有效期驗(yàn)證研究，則需開(kāi)展其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的研究。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別開(kāi)展驗(yàn)證研究。

7.2 運(yùn)輸穩(wěn)定性

開(kāi)展運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證研究，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中環(huán)境條件（包括氣壓、溫度、濕度等變化）不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證應(yīng)依據(jù)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗(yàn)、振蕩試驗(yàn)等。

8證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究

開(kāi)發(fā)者可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)工藝流程開(kāi)展適用的工藝驗(yàn)證研究。詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過(guò)程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊過(guò)程，并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。明確產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對(duì)各種有機(jī)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物、重金屬等）的控制情況并開(kāi)展相應(yīng)的驗(yàn)證研究。開(kāi)展涉及產(chǎn)品安全性的加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料等研究。

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