摘要

近期，美國FDA公開了大量已上市產(chǎn)品的完全回應(yīng)函，其中涉及許多審評過程中關(guān)注的缺陷問題及解決問題的意見建議，具有很好的參考價(jià)值。本文在前期對美國FDA完全回應(yīng)函分析梳理的基礎(chǔ)上進(jìn)一步聚焦特殊制劑，以美國FDA上市產(chǎn)品Rykindo?微球?yàn)槔ㄟ^分析美國FDA對體外藥物釋放方法、藥動學(xué)異常峰值、劑量傾瀉風(fēng)險(xiǎn)、臨床和商業(yè)產(chǎn)品橋接、其他規(guī)格生物等效性豁免等問題的多學(xué)科評價(jià)思路，提出了特殊制劑在變更橋接、產(chǎn)品開發(fā)與評價(jià)、標(biāo)準(zhǔn)建立等多學(xué)科評價(jià)方面的理解與思考，具有一定的借鑒意義。

關(guān)鍵詞

完全回應(yīng)函; 特殊制劑; 多學(xué)科評價(jià); 理解與思考; 借鑒意義

微球制劑是一種新型藥物遞送技術(shù)，《中華人民共和國藥典》2025年版四部通則9014微粒制劑指導(dǎo)原則[1]稱其是將藥物溶解或分散在載體輔料中形成的微小球狀實(shí)體，粒徑一般在幾微米到幾百微米，根據(jù)粒徑大小還可細(xì)分為微球、亞微球、納米微球。微球制劑通常存在釋放周期長、體內(nèi)吸收和釋放行為復(fù)雜，且關(guān)鍵輔料存在某些壟斷、質(zhì)量差異及批間穩(wěn)定性不確定等問題[2]，同時(shí)其制備工藝一般較為復(fù)雜，這都極大增加了微球制劑開發(fā)的復(fù)雜性?！蹲⑸溆美嗤⑶蚺R床應(yīng)用專家共識》[3]指出，注射用利培酮微球?qū)⒗嗤裼诟叻肿硬牧媳货?乙交酯聚合物內(nèi)形成微粒，以水為載體注射，減輕了注射部位的疼痛感。注射后通過水合作用、藥物擴(kuò)散及聚合物溶蝕3個(gè)階段實(shí)現(xiàn)藥物穩(wěn)定釋放。注射用利培酮微球以其獨(dú)特的藥動學(xué)(phar- macokinetics，PK)特征和藥效學(xué)優(yōu)勢，在精神分裂癥患者的全病程治療中展現(xiàn)出良好的療效和安全性，可降低再住院率，并有助于改善患者依從性。

本文在對前期美國FDA已公開完全回應(yīng)函(Complete Response Letters，CRL)分析梳理的基礎(chǔ)上進(jìn)一步聚焦復(fù)雜的特殊制劑，以美國FDA上市產(chǎn)品Rykindo?微球?yàn)槔?，詳?xì)梳理了其CRL和公開審評報(bào)告，對多學(xué)科審評中涉及的主要典型問題進(jìn)行歸納總結(jié)，具有很好的借鑒意義。

1產(chǎn)品概述

Rykindo?(注射用利培酮微球，規(guī)格: 12.5，25，37.5，50mg)是一種組合包裝的無菌注射劑。包括利培酮緩釋微球注射用粉末(白色至類白色)、內(nèi)含2mL無菌稀釋劑的預(yù)灌封注射器、一個(gè)小瓶適配器和一個(gè)安全針頭，利培酮微球注射前需用稀釋劑稀釋后劇烈振搖20~30s直到無沉積，然后通過臀部肌內(nèi)注射(1次/2周)，用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其他各種精神病性狀態(tài)的明顯陽性癥狀和明顯陰性癥狀，可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀。含有利培酮微球和稀釋劑的最終包裝藥品的有效期以2個(gè)小瓶中較短者為準(zhǔn)，在冷藏條件下(2~8℃)有效期為24個(gè)月。本品為在Janssen Pharma ceuticals公司Risperdal CONSTA?(利培酮長效注射劑)的基礎(chǔ)上，以505(b)(2)改良型新藥申報(bào)途徑提交的品種。劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、包裝形式與對照制劑相同，只是本品的組合包裝中僅包含一個(gè)針頭用于臀部肌內(nèi)注射，不含三角肌注射的針頭。

本品處方信息為: ①注射用利培酮微球粉末。利培酮、甘露醇、聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]5050和PLGA7525; ②稀釋劑。一水合檸檬酸、無水磷酸氫二鈉、聚山梨酯、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉、氫氧化鈉和水。資料顯示，本品采用乳化揮發(fā)法制備工藝，通過改變剪切力制備所需尺寸的顆粒[4]。利培酮原料藥幾乎不溶于水，在pH8.0時(shí)極微溶、pH6.8時(shí)微溶、pH4.5時(shí)可溶、pH3.0時(shí)易溶; 原料藥多晶型和粒度由生產(chǎn)商控制，經(jīng)審評未提出缺陷問題。

2申報(bào)歷史

Rykindo最早于2019年3月提交新藥注冊申請(new drug application，NDA)，同時(shí)申請豁免12.5，37.5和50mg規(guī)格的生物利用度(bioavailability，BA)/生物等效性(bioequivalency，BE)研究。2020年1月收到美國FDA的CRL[5]，因?yàn)?5mg規(guī)格的關(guān)鍵BE研究中觀察到PK異常峰值相關(guān)的臨床安全性問題而被臨床藥理學(xué)辦公室(Office of Clinical Pharmacology，OCP)認(rèn)為不可接受。申請人于2021年8月提交了上述問題的說明，但OCP認(rèn)為不充分，并因?yàn)椴荒芘懦齽┝績A瀉的可能性于2022年2月發(fā)出了另一份CRL，要求申請人提供額外的PK和安全性數(shù)據(jù)以評估與利培酮相關(guān)的安全性問題。2022年7月申請人提供了在歐盟和中國進(jìn)行的更大規(guī)模的PK研究和安全性數(shù)據(jù)，證明利培酮的濃度峰值風(fēng)險(xiǎn)不高于對照制劑，且整體安全性可控，最終獲批。

3問題及分析

除下文重點(diǎn)討論的問題外，美國FDA還對本品NDA申報(bào)中的過量灌裝(研究樣品組成未知，不具有代表性)、容器密封完整性(微生物侵入法未置于壓力條件)、產(chǎn)品再分散性/給藥劑量準(zhǔn)確性(易沉降導(dǎo)致劑量不準(zhǔn))、保持時(shí)間以及生產(chǎn)場地檢查等問題提出了意見。因公開文件中未對上述問題進(jìn)行詳細(xì)闡述，且這些問題相對較易整改，本文不再一一贅述。

3.1 體外藥物釋放方法

首輪申報(bào)資料中使用未經(jīng)復(fù)溶的20mg微球樣品對所有規(guī)格樣品進(jìn)行體外藥物釋放研究，美國FDA不認(rèn)為該方法可用于成品的批放行和穩(wěn)定性研究，原因主要有以下2點(diǎn)。①本品溶出風(fēng)險(xiǎn)很高: 本品為使用PLGA的注射用微球特殊制劑，尚未獲得基于人體PK數(shù)據(jù)的體內(nèi)外相關(guān)性(in vitro-in vivo correlation，IVIVC)。雖然對照制劑同樣使用了未經(jīng)復(fù)溶的20mg微球樣品對所有規(guī)格樣品進(jìn)行體外藥物釋放研究，但對照制劑建立了體外釋放與體內(nèi)行為的IVIVC。對照制劑Risperdal Consta的審評報(bào)告[6]顯示，申請人通過使用一個(gè)已知體外釋放更快的批次證實(shí)了體外釋放測試方法能夠有效預(yù)測其在體內(nèi)的釋放行為，特別是初始快速釋放的差異。因此，其所建立的體外釋放方法可以作為保證產(chǎn)品質(zhì)量和批間一致性的有效控制策略。②建議修訂接受標(biāo)準(zhǔn): 在72h增加一個(gè)額外的取樣時(shí)間點(diǎn)，以控制藥物釋放曲線的中間階段，接受標(biāo)準(zhǔn)限值為BE批平均值±10%; 56h點(diǎn)擬定的接受范圍比美國FDA推薦的更寬，建議將此取樣時(shí)間點(diǎn)的接受范圍修訂為BE批平均值±10%。申請人參照美國FDA意見建立了新的釋放方法，并結(jié)合同一生產(chǎn)地點(diǎn)、相同生產(chǎn)規(guī)模和工藝下生產(chǎn)的11個(gè)主要穩(wěn)定性批次的數(shù)據(jù)修訂了接受標(biāo)準(zhǔn): 56，72h的接受標(biāo)準(zhǔn)均接近BE批次平均值。具體釋放方法見表1。

美國FDA完全回應(yīng)函與審評報(bào)告視角下的新藥多學(xué)科審評: 以利培酮微球?yàn)槔?/p>

3.2 PK異常峰值和劑量傾瀉

3.2.1 PK異常峰值

2020年1月發(fā)出的首封CRL中，美國FDA在一項(xiàng)含51例受試制劑的關(guān)鍵BE研究(LY03004/CT-USA-102)中觀察到3例受試者出現(xiàn)了非預(yù)期的、無法解釋的異常高利培酮濃度(100ng·mL-1，比平均Cmax高約5倍)。這一比例高達(dá)6%(即51例受試者中有3例)，這意味著如果產(chǎn)品上市，按該比例計(jì)算可能大量患者會出現(xiàn)濃度異常峰值。而且，這一數(shù)據(jù)基于25mg劑量，當(dāng)使用更高劑量的利培酮(如50~75mg)時(shí)，濃度可能達(dá)到200~300ng·mL-1。如此程度的暴露峰值將轉(zhuǎn)化為相當(dāng)于20~30mg口服利培酮劑量的Cmax值———這可能導(dǎo)致嚴(yán)重的安全性問題(如QT間期延長、癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加、肌張力障礙)。申請人重新分析了2例受試者的PK樣本，認(rèn)為利培酮的高濃度并非因藥品質(zhì)量相關(guān)的意外藥物釋放引起，而很可能是由于外部因素———可卡因(一種CYP2D6抑制劑)所致。然而，有關(guān)利培酮產(chǎn)品的說明書和公開文獻(xiàn)均表明強(qiáng)CYP2D6抑制劑對利培酮濃度的增加值小于80%。因此美國FDA認(rèn)為CYP2D6抑制劑無法解釋利培酮濃度峰值的巨大差異(3~5倍)。最重要的是，沒有可用信息表明可卡因是一種強(qiáng)CYP2D6抑制劑，上述2例受試者中觀察到的可卡因最大血藥濃度遠(yuǎn)低于其IC50值，抑制潛力遠(yuǎn)低于已知的強(qiáng)抑制劑(如帕羅西汀、氟西汀)。且對于第3例受試者，在整個(gè)治療期間可卡因濃度均低于定量限，申請人的假設(shè)根據(jù)不充分。同時(shí)在47例對照制劑組中未發(fā)現(xiàn)類似的無法解釋的個(gè)體內(nèi)濃度異常峰值。因此，利培酮的安全問題仍然存在，不能排除劑量傾釋的可能性。為解決上述問題，申請人在歐盟進(jìn)行了更大規(guī)模(242例受試者，遠(yuǎn)超美國的50例受試者)的PK研究和安全性分析。結(jié)果顯示: ①對照制劑PK警報(bào)的受試者數(shù)量高于受試制劑; ②對照制劑的最高絕對Cmax(約340ng·mL-1)是受試制劑(約180ng·mL-1)的約2倍; ③在歐盟和中國進(jìn)行的臨床研究中，受試制劑未出現(xiàn)任何新的或意外的安全性問題，與對照制劑相似; ④在中國獲批的受試制劑上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)(超過1年)未顯示新的安全問題。基于新的數(shù)據(jù)，美國FDA審評團(tuán)隊(duì)認(rèn)為從PK角度看，受試制劑的劑量傾瀉風(fēng)險(xiǎn)不大于對照制劑。不過需要說明的是，用于歐盟臨床研究的樣品稀釋劑處方與申報(bào)美國FDA的擬商業(yè)化稀釋劑處方并不一致，但歐盟臨床研究提供了一個(gè)更大的與對照制劑相比的安全性數(shù)據(jù)庫，這很好地消除了美國FDA對上述“PK異常峰值安全性問題”的擔(dān)憂。

3.2.2 劑量傾瀉

申請人在首輪NDA申報(bào)中提交了劑量傾瀉研究的資料，然而美國FDA認(rèn)為存在劑量傾瀉的風(fēng)險(xiǎn)，這與申請人的結(jié)論并不一致，問題主要集中在未使用復(fù)溶產(chǎn)品開展溫度影響的體外釋放研究、未評估在動物(犬)中施加熱量(applied heat，如對注射部位施加熱量)下劑量傾瀉的可能性?；诿绹鳩DA對劑量傾瀉的擔(dān)憂，申請人采用最終復(fù)溶產(chǎn)品，以37℃的體外釋放條件為參考進(jìn)行了升高溫度的體外藥物釋放研究，見表2。

美國FDA完全回應(yīng)函與審評報(bào)告視角下的新藥多學(xué)科審評: 以利培酮微球?yàn)槔?/p>

結(jié)果顯示，間歇性升高溫度(37/39℃，37/41.5℃)的體外釋放曲線與標(biāo)準(zhǔn)體外釋放曲線(37℃)相似(f2因子為60~96)。連續(xù)升高溫度下，38.5℃體外釋放曲線較37℃略快，存在劑量傾瀉風(fēng)險(xiǎn)，但受試制劑與對照制劑Risperdal Consta?相似。由于上述劑量傾瀉風(fēng)險(xiǎn)，申請人評估了受試制劑3項(xiàng)已完成臨床試驗(yàn)中發(fā)熱患者的血漿濃度以及發(fā)熱對患者安全性的影響。結(jié)果顯示102例受試者中有10例在試驗(yàn)期間體溫高于37.5℃。在這些患者中未觀察到具有臨床意義的血漿濃度增加或相應(yīng)的不良事件。因此，發(fā)熱對血漿濃度的影響極小，構(gòu)成的安全風(fēng)險(xiǎn)很小。另外，申請人還說明即使因發(fā)熱導(dǎo)致血漿濃度適度增加，接受受試制劑的受試者Css-max也遠(yuǎn)低于120ng·mL-1的安全警戒濃度，這不會引起額外的安全問題。

3.3 臨床和商業(yè)產(chǎn)品橋接

首輪NDA提交的資料提示臨床和商業(yè)產(chǎn)品的橋接未充分建立，因?yàn)? ①臨床批與商業(yè)批樣品(微球)之間存在差異; ②盡管f2相似，但在7個(gè)商業(yè)放大批次中有3個(gè)批次在72，80h取樣時(shí)間點(diǎn)的累積釋放與臨床批次相比平均差異大于15%; ③未證明基于人體PK數(shù)據(jù)的IVIVC。加之臨床批與商業(yè)批樣品在生產(chǎn)工藝和批量方面存在差異[處方、生產(chǎn)場地、原料藥(active pharmaceutical ingredients，API)來源一致]，無法通過體外藥物釋放曲線對比來建立商業(yè)和臨床BE批次之間的橋接。為支持臨床和商業(yè)產(chǎn)品之間的橋接，美國FDA建議: ①提供在放大過程中對生產(chǎn)工藝所有變更的詳細(xì)信息，解釋為什么在臨床和商業(yè)批次之間存在顯著差異，證明差異不會對產(chǎn)品的PK、療效和安全性產(chǎn)生影響; ②證明在一些商業(yè)批次中觀察到的在72，80h時(shí)間點(diǎn)的體外藥物釋放差異不會顯著影響產(chǎn)品的PK、療效和安全性; ③作為替代方法，考慮開發(fā)一個(gè)可接受的IVIVC來支持橋接。該案例中美國FDA強(qiáng)烈建議申請人開發(fā)一個(gè)IVIVC以建立人體PK數(shù)據(jù)與體外藥物釋放(無須復(fù)溶)數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，該模型可用于支持上市后變更。之所以推薦這樣做，是因?yàn)? ①擬定的體外藥物釋放方法未反映藥品的臨床使用(即不包括將微球與稀釋劑復(fù)溶以形成最終用于肌內(nèi)注射的藥品的步驟); ②擬定的體外藥物釋放方法未包含每個(gè)規(guī)格的單獨(dú)藥物釋放測試; ③本品是可生物降解的聚合物微球產(chǎn)品，藥物體外和體內(nèi)釋放相關(guān)的質(zhì)量和臨床風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為很高; ④存在關(guān)于變更、批量放大和商業(yè)批次橋接、復(fù)溶有效性以及與關(guān)鍵BE研究中觀察到的PK異常峰值相關(guān)的未解決臨床安全問題的擔(dān)憂。申請人對申報(bào)工藝和釋放方法(使用復(fù)溶樣品)進(jìn)行了優(yōu)化，使用新工藝生產(chǎn)的商業(yè)化藥物釋放曲線與臨床批相似(f2因子: 82~91)。美國FDA認(rèn)為最終擬定的商業(yè)化工藝樣品不再有72，80h體外釋放差異的問題，因此不會對PK、療效或安全性產(chǎn)生任何不利影響。筆者認(rèn)為，這一案例中基于完善后的體外釋放一致性支持了臨床和商業(yè)產(chǎn)品的橋接，但現(xiàn)有的公開信息似乎缺少進(jìn)一步的體外或體內(nèi)研究證據(jù)以全面支持上述結(jié)論。

3.4 其他規(guī)格BE豁免

申請人首輪NDA申報(bào)和首次CRL回復(fù)中，美國FDA未同意申請人12.5，37.5和50mg規(guī)格的體內(nèi)BA/BE豁免請求，因?yàn)? ①25mg BE規(guī)格的PK數(shù)據(jù)因BA/BE研究中觀察到的PK異常峰值相關(guān)的臨床安全性問題而不可接受; ②根據(jù)21CFR320.22(d)(2)(iv)[7]，完全BE豁免不適用于長效注射劑的所有非生物等效規(guī)格。需要獲得臨床使用的最終上市產(chǎn)品(復(fù)溶產(chǎn)品)最低(12.5mg)和最高(50mg)規(guī)格的PK數(shù)據(jù)，以涵蓋所有非生物等效規(guī)格; ③擬定的不含商業(yè)稀釋劑的體外藥物釋放方法不能支持所有規(guī)格的橋接，因?yàn)樵摲椒ū旧聿荒芊从钞a(chǎn)品的臨床使用(2mL復(fù)溶混懸液產(chǎn)品)。在第2次CRL回復(fù)中，申請人按說明書中的用法制備2mL混懸液樣品進(jìn)行了體外釋放研究以支持BE豁免請求。美國FDA驗(yàn)證了申請人提供的f2因子，12.5，37.5和50mg規(guī)格與25mg生物等效規(guī)格的f2值(63~74)均>50，藥物釋放曲線與生物等效規(guī)格相似。筆者認(rèn)為申請人提交的研究資料中包含的幾項(xiàng)臨床研究，似乎助力了其他規(guī)格的BE豁免。①在中國開展了一項(xiàng)38例成年患者的開放、單次遞增劑量的Ⅰ期PK臨床研究(LY03004/CT-1S01)，結(jié)果顯示本品在12.5~50mg的劑量范圍內(nèi)呈線性PK特征; ②在美國開展了一項(xiàng)隨機(jī)、開放、單劑量、平行組的Ⅰ期臨床研究(LY03004/CT-USA-104)，來比較單次肌內(nèi)注射受試制劑與對照制劑在穩(wěn)定性精神分裂癥或分裂情感障礙成年患者中的PK特征。第1部分: 受試者隨機(jī)接受單次25mg劑量的受試制劑(n=8)或?qū)φ罩苿?n=7)，第2部分: 第1部分完成后，受試者隨機(jī)接受單次50mg劑量的受試制劑(n=8)或?qū)φ罩苿?n=8)。結(jié)果顯示，單次25和50mg劑量下，受試制劑與對照制劑的PK特征相似; ③申請人提交了上述提到的歐盟研究數(shù)據(jù)?；谏鲜鲅芯亢涂山邮艿捏w外藥物釋放方法，最終獲得了其他規(guī)格的BE豁免。

4總結(jié)與思考

近期，美國FDA公開了大量已上市產(chǎn)品的CRL，其中涉及許多審評過程中關(guān)注的缺陷問題及解決問題的意見建議，具有很好的參考價(jià)值，包括本文梳理的Rykindo?微球。Rykindo?微球CRL和公開審評報(bào)告中涉及的主要問題包括: 體外藥物釋放方法、PK異常峰值、劑量傾瀉風(fēng)險(xiǎn)、臨床和商業(yè)產(chǎn)品橋接、其他規(guī)格BE豁免等，結(jié)合多學(xué)科審評意見，通過分析美國FDA對類似問題的評價(jià)思路，筆者認(rèn)為有以下幾點(diǎn)值得思考與借鑒: ①對于特殊制劑關(guān)鍵臨床試驗(yàn)后發(fā)生的變更，僅依靠體外質(zhì)量對比往往不足以評估體內(nèi)橋接的風(fēng)險(xiǎn)。如Licart(雙氯芬酸依泊胺透皮貼劑)和Adlarity(多奈哌齊透皮貼劑)的CRL中均有提出相關(guān)體內(nèi)橋接的建議; ②對于特殊制劑，當(dāng)各類變更導(dǎo)致評價(jià)變得復(fù)雜時(shí)，美國FDA往往傾向于鼓勵(lì)申請人在產(chǎn)品開發(fā)過程中建立IVIVC以更好指導(dǎo)產(chǎn)品質(zhì)量控制; ③產(chǎn)品的開發(fā)與評價(jià)應(yīng)以臨床價(jià)值為核心，在評價(jià)和控制產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)除了關(guān)注產(chǎn)品開發(fā)過程中的各類變更對產(chǎn)品本身質(zhì)量屬性的影響外，還應(yīng)結(jié)合變更對產(chǎn)品臨床性能(如安全性或有效性)的影響綜合評估。對復(fù)雜制劑努力建立產(chǎn)品特性和藥物釋放之間的關(guān)聯(lián)性，盡量累積可能影響產(chǎn)品體內(nèi)行為的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵物料屬性等，建立合理的中間和過程控制措施，結(jié)合關(guān)鍵臨床研究樣品相關(guān)的實(shí)測數(shù)據(jù)制定相應(yīng)的控制策略和接受標(biāo)準(zhǔn); ④特殊制劑進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際使用情況合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，如基于本品臨床使用設(shè)計(jì)的升高溫度、施加壓力，以及運(yùn)動條件下對產(chǎn)品劑量傾瀉的影響研究。另外，建立分析方法(如體外釋放)時(shí)，同樣需要考慮臨床實(shí)際使用情況，如本品需稀釋后使用。總之，在產(chǎn)品開發(fā)和質(zhì)量研究與控制時(shí)應(yīng)圍繞臨床使用和臨床需要，結(jié)合產(chǎn)品特性并基于科學(xué)制定符合產(chǎn)品特點(diǎn)的開發(fā)、控制策略，使產(chǎn)品質(zhì)量在滿足臨床需求和質(zhì)量控制之間保持良性協(xié)調(diào)。本文通過對上述問題的梳理，提出了特殊制劑在變更橋接、產(chǎn)品開發(fā)與評價(jià)、標(biāo)準(zhǔn)建立等多學(xué)科評價(jià)方面的理解與思考，以期對行業(yè)有所啟發(fā)，更好促進(jìn)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

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