摘要

自體嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)產(chǎn)品近年來成為生物制品研發(fā)和申報熱點, 由于其生產(chǎn)工藝復(fù)雜、研究經(jīng)驗尚在積累, 為該類品種上市后的藥學(xué)變更研究帶來了較大挑戰(zhàn)。本文就近年來體外基因修飾自體CAR-T產(chǎn)品上市后藥學(xué)變更的申報和審評情況以及細(xì)胞生產(chǎn)工藝變更、病毒載體生產(chǎn)工藝變更、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更、生產(chǎn)用原材料變更、有效期延長、包裝和運輸條件變更等現(xiàn)階段常見藥學(xué)變更事項的研究思路和審評技術(shù)考慮進(jìn)行探討, 以供企業(yè)參考。

關(guān)鍵詞

自體嵌合抗原受體T細(xì)胞產(chǎn)品; 上市后藥學(xué)變更; 研究思路; 審評考慮

體外基因修飾的嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)產(chǎn)品在過去幾十年間發(fā)展迅猛, 特別是在血液惡性腫瘤的臨床治療中展現(xiàn)出了高響應(yīng)率和長期緩解潛力的可觀成果, CAR-T細(xì)胞療法已成為對抗腫瘤最具前景的治療選擇之一。

由于自體CAR-T產(chǎn)品創(chuàng)新性高、技術(shù)迭代快, 已批準(zhǔn)的該類產(chǎn)品上市后出于供應(yīng)鏈穩(wěn)定、降低生產(chǎn)成本、提高生產(chǎn)效率等方面考慮或者生產(chǎn)用原材料自身發(fā)生變更等原因引發(fā)了主動或被動的上市后變更。由于研究經(jīng)驗仍在積累且其生產(chǎn)工藝復(fù)雜, 自體CAR-T產(chǎn)品的上市后藥學(xué)變更相較于成熟生物制品而言, 對企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)均帶來了較大挑戰(zhàn)。本文結(jié)合目前自體CAR-T產(chǎn)品上市后藥學(xué)變更的申報和審評情況進(jìn)行了變更研究的初步探討, 以期為后續(xù)CAR-T產(chǎn)品的藥學(xué)變更研究提供參考。

1自體CAR-T產(chǎn)品上市后變更申報情況

截至2025年8月, 國家藥品監(jiān)督管理局共批準(zhǔn)7款自體CAR-T產(chǎn)品上市(見表1), 包括CD19和B細(xì)胞成熟抗原(B cell maturation antigen, BCMA)這2個靶點, 首次批準(zhǔn)的適應(yīng)證集中在血液瘤領(lǐng)域, 上市后適應(yīng)證范圍仍不斷擴(kuò)大。

自體嵌合抗原受體T細(xì)胞產(chǎn)品上市后藥學(xué)變更申報情況和審評考慮

自首款自體CAR-T產(chǎn)品上市以來, 截至2025年5月31日, 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心共完成涉及藥學(xué)變更的自體CAR-T產(chǎn)品上市后補充申請30件, 共55個藥學(xué)變更事項, 其中CAR-T細(xì)胞相關(guān)變更事項占比62%、病毒載體相關(guān)變更事項占比31%、質(zhì)粒相關(guān)變更事項占比7%。全部申請事項中, 申請數(shù)量較多的為病毒載體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更11個、CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)工藝相關(guān)變更7個、CAR-T細(xì)胞質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更6個(見圖1)。

自體嵌合抗原受體T細(xì)胞產(chǎn)品上市后藥學(xué)變更申報情況和審評考慮

從上市后變更的申報量可以看出企業(yè)在獲批上市后仍在持續(xù)優(yōu)化和完善藥學(xué)研究工作, 在審評過程中也能發(fā)現(xiàn)隨著工藝研究的逐步深入、研究數(shù)據(jù)的逐步累計, 企業(yè)能夠主動開展較為復(fù)雜的變更事項, 并且在變更研究早期能主動與藥品審評中心進(jìn)行溝通交流。由于該類產(chǎn)品生產(chǎn)工藝復(fù)雜, 質(zhì)量研究手段有限, 其變更較難統(tǒng)一研究策略, 即使同一變更事項, 也可能存在不同的研究策略, 因此建議就變更研究策略加強(qiáng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通。

2自體CAR-T產(chǎn)品上市后變更的研究思路

現(xiàn)階段已批準(zhǔn)的自體CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)工藝均較為復(fù)雜, 一般涉及質(zhì)粒(使用慢病毒載體生產(chǎn)的CAR-T細(xì)胞)、病毒載體和CAR-T產(chǎn)品3個生產(chǎn)階段, 其上市后可能涉及的變更事項也較為復(fù)雜。本文結(jié)合目前該類產(chǎn)品上市后藥學(xué)變更的實際申報事項, 對不同類別變更事項的一般研究思路以及可比性標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定進(jìn)行初步探討。

2.1 一般變更事項

自體CAR-T產(chǎn)品藥學(xué)研究中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(含分析方法)、包裝容器、運輸條件、有效期等的變更研究與其他生物制品研究思路基本一致, 可參考既往已發(fā)布的相關(guān)指南開展研究[2-3], 同時在研究中需要考慮到CAR-T細(xì)胞階段的制劑一般為低溫凍存, 需要關(guān)注細(xì)胞制劑的細(xì)胞活率、細(xì)胞數(shù)量、生物學(xué)活性等質(zhì)量屬性在凍存前后的變化以及與產(chǎn)品接觸的包裝容器在低溫條件下的密封性是否滿足要求。

2.2 CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)工藝變更

盡管CAR-T細(xì)胞領(lǐng)域?qū)λ幤焚|(zhì)量屬性和工藝的理解正在快速加深, 但目前大多數(shù)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的表征尚不明確, 特別是在分子層面可能尚未完全研究透徹。鑒于當(dāng)前產(chǎn)品表征研究的局限性, 生產(chǎn)、檢測技術(shù)的復(fù)雜性以及產(chǎn)品質(zhì)量屬性與體內(nèi)數(shù)據(jù)的相關(guān)性仍不明確等風(fēng)險因素, 評估其生產(chǎn)工藝變更的影響相較于傳統(tǒng)生物制品往往具有較大挑戰(zhàn), 也較難形成統(tǒng)一的研究策略。由于上述產(chǎn)品特殊性, 此類產(chǎn)品的變更研究有時難以僅憑藥學(xué)可比性研究數(shù)據(jù)證明工藝可比性, 往往需要多學(xué)科協(xié)同論證以證明生產(chǎn)工藝變更未對產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性造成負(fù)面影響, 但自體CAR-T產(chǎn)品變更研究基本原則仍可參考已發(fā)布的生物制品變更指南。

由于自體細(xì)胞產(chǎn)品起始原材料的變異性, 在工藝變更研究中可能會掩蓋工藝變更引起的變化, 因此監(jiān)管機(jī)構(gòu)近期發(fā)布的變更研究指南中均建議在自體CAR-T產(chǎn)品的工藝變更研究中使用等分血(即相同供者細(xì)胞一分為二)的方法[4-6], 減少供者變異的影響, 以便更清晰地評價工藝的變更。減少供者個體差異的影響應(yīng)作為企業(yè)在細(xì)胞工藝變更研究設(shè)計中的重要考慮點, 同時應(yīng)考慮供者之間的差異, 因此建議盡可能使用多個供者細(xì)胞開展研究。自體CAR-T產(chǎn)品上市后變更研究中往往較難獲取臨床患者材料開展可比性研究, 對于使用健康供者細(xì)胞開展變更研究時企業(yè)應(yīng)評估健康供者細(xì)胞的代表性, 結(jié)合以上考量點以及該類產(chǎn)品本身的特點(如有較多的人工操作、檢測方法本身的變異性等), 建議持續(xù)收集如臨床研究批次、商業(yè)化批次等關(guān)鍵批次的工藝和質(zhì)量研究數(shù)據(jù), 并分析關(guān)鍵批次生產(chǎn)中出現(xiàn)的偏差、異常數(shù)據(jù)等原因, 在可比性研究中作為支持性數(shù)據(jù)進(jìn)行比對, 進(jìn)而更全面地了解產(chǎn)品的變化。

目前CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)工藝中工藝過程控制大多考慮細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞活率、CAR陽性率等指標(biāo), 并未深度挖掘生產(chǎn)工藝對細(xì)胞質(zhì)量的影響。雖然現(xiàn)階段對于CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)工藝參數(shù)與其質(zhì)量屬性之間關(guān)系的認(rèn)知尚不明確, 但近年來有研究證明T細(xì)胞的干性、記憶與效應(yīng)功能對于CAR-T細(xì)胞的臨床療效具有重要影響, T細(xì)胞亞群中的初始/干性細(xì)胞記憶T細(xì)胞(naive T/stem cell memory T cell, TN/SCM)生產(chǎn)的初始/干性記憶CAR-T細(xì)胞(CAR-TN/SCM)在體內(nèi)具有更強(qiáng)的擴(kuò)增能力、更持久的存續(xù)性, 這也是實現(xiàn)完全應(yīng)答并預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素, 同時TN/SCM可以減輕細(xì)胞耗竭并改善記憶表型, 不易引發(fā)嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征, 具有更好的安全性。而生產(chǎn)工藝中工藝參數(shù)(如細(xì)胞因子、代謝物、氨基酸、培養(yǎng)條件及生物反應(yīng)器類型)能通過降低或阻斷細(xì)胞糖酵解代謝并增強(qiáng)氧化磷酸化調(diào)控體外培養(yǎng)中的T細(xì)胞分化過程, 以獲得干性細(xì)胞記憶T細(xì)胞(stem cell memory T cell, TSCM)和中央記憶T細(xì)胞(central memory T cell, TCM)等低分化狀態(tài)的細(xì)胞群, 維持T細(xì)胞療法的持久性和有效性[9-10]。工藝過程控制可采用不同的技術(shù)測量和分析T細(xì)胞生產(chǎn)過程中的培養(yǎng)基(細(xì)胞因子、代謝物、氨基酸水平)、培養(yǎng)環(huán)境(溫度、pH值、溶解氧)以及細(xì)胞表型, 以實現(xiàn)有效的工藝過程控制。這些研究均為CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)工藝的研究以及關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)提供了參考, 也建議企業(yè)在變更研究中設(shè)置更細(xì)致的工藝比對研究方案, 充分積累研究數(shù)據(jù)以幫助建立工藝、質(zhì)量和臨床有效性三者之間的關(guān)系。

2.3 原材料變更

對于CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)用原材料的變更, 若該原材料對于細(xì)胞的生產(chǎn)具有較大影響(如單采血、生產(chǎn)過程中添加的細(xì)胞因子、病毒載體等)或評估后認(rèn)為對細(xì)胞質(zhì)量影響較為復(fù)雜(如細(xì)胞培養(yǎng)裝置的變更), 應(yīng)參考CAR-T細(xì)胞工藝變更研究思路開展研究。

CAR-T產(chǎn)品使用的病毒載體作為關(guān)鍵原材料, 其生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制等較為復(fù)雜。對于變更風(fēng)險識別較為明確的病毒載體變更, 如分析方法變更、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更、按照已批準(zhǔn)流程新建工作細(xì)胞庫、新增生產(chǎn)線(不伴隨工藝變更)等變更事項, 其研究策略的制定可借鑒其他成熟生物制品的經(jīng)驗, 在病毒階段完成變更研究。

由于病毒載體的質(zhì)量表征手段仍在不斷發(fā)展, 現(xiàn)有檢測方法的變異性相對較大, 建議采用ICH Q9(R1)的理念充分評估風(fēng)險的病毒變更事項, 對于影響較為復(fù)雜的變更事項, 如病毒生產(chǎn)用宿主細(xì)胞系變更、下游純化增加層析步驟等生產(chǎn)工藝變更, 可能需要結(jié)合CAR-T細(xì)胞階段的研究數(shù)據(jù)判斷變更前后的可比性。

2.4 CAR-T細(xì)胞的可比性數(shù)據(jù)分析

對于經(jīng)評估可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更, 變更的可比性分析往往需要結(jié)合變更前的多批次數(shù)據(jù)設(shè)置合理的可比性接受標(biāo)準(zhǔn)。對于成熟生物制品, 由于其生產(chǎn)工藝和分析方法的成熟度和穩(wěn)健性較好, 因此通常會采用(平均值±nSD)、95%/99%容忍區(qū)間等方法進(jìn)行可比性標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)置。細(xì)胞產(chǎn)品相較于其他生產(chǎn)成熟生物制品存在對工藝的理解尚在積累、人工操作引入的變異較多、分析方法變異較大等挑戰(zhàn), 因此較難采用單一統(tǒng)計分析方法進(jìn)行可比性標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置?；诂F(xiàn)有認(rèn)知, 對于數(shù)值型數(shù)據(jù)目前可能采用95%/99%容忍區(qū)間、(平均數(shù)±nSD)等統(tǒng)計學(xué)方法, 并輔以區(qū)間范圍、箱型圖等多種數(shù)據(jù)展示方式進(jìn)行數(shù)據(jù)分析, 同時建議在使用等分血研究策略的變更研究中進(jìn)行配對差異分析(paired difference analysis)。由于現(xiàn)階段對于該類產(chǎn)品的認(rèn)知有限, 因此更加鼓勵使用正交的方法, 采用多種適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)工具進(jìn)行可比性分析, 以更全面地評價研究結(jié)果。同時, 設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)時每個質(zhì)量屬性的驗收標(biāo)準(zhǔn)建議與生物學(xué)意義進(jìn)行關(guān)聯(lián), 因為統(tǒng)計學(xué)存在顯著性差異也可能沒有生物學(xué)意義; 而無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異也可能僅表明缺乏統(tǒng)計學(xué)效力, 并非工藝之間沒有差異。

3自體CAR-T產(chǎn)品上市后變更常見事項的審評考慮

3.1 原材料變更

3.1.1 一般原材料

CAR-T產(chǎn)品/病毒載體生產(chǎn)和檢驗通常涉及較多原材料, 出于供應(yīng)鏈穩(wěn)定性考慮而進(jìn)行供貨商變更可能引起原材料級別和標(biāo)準(zhǔn)變更, 一般情況下變更后的級別不應(yīng)低于變更前。同一原材料不同供貨商的檢驗報告標(biāo)準(zhǔn)可能存在差異, 此種情況下應(yīng)基于風(fēng)險進(jìn)行評估, 如該原材料為《中華人民共和國藥典》收錄, 變更后應(yīng)至少滿足《中華人民共和國藥典》要求, 同時在此基礎(chǔ)上還應(yīng)評估變更后原材料的檢測結(jié)果是否滿足擬定的原材料控制標(biāo)準(zhǔn)。原材料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)基于目標(biāo)產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量需求而不應(yīng)僅基于供貨商的檢驗報告。對于關(guān)鍵原材料的變更, 如核酸酶、細(xì)胞因子等, 還應(yīng)使用變更前后的原材料進(jìn)行病毒載體/CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn), 以進(jìn)一步評估可比性。

病毒載體生產(chǎn)用質(zhì)粒作為病毒生產(chǎn)的關(guān)鍵原材料, 其變更可能對病毒載體產(chǎn)生較大影響。目前上市后較常見的質(zhì)粒變更包括按照已批準(zhǔn)流程新建工作種子庫、新增生產(chǎn)線(工藝和標(biāo)準(zhǔn)不變), 此類變更可參考《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》開展適當(dāng)研究。根據(jù)既往對質(zhì)粒質(zhì)量研究和控制情況, 可能會延伸至病毒載體階段進(jìn)行可比性研究, 以支持質(zhì)粒的變更。

3.1.2 起始原材料

單采血作為CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)的起始原材料, 如上市后擬變更單采程序/設(shè)備, 應(yīng)基于對單采設(shè)備和單采程序的認(rèn)知, 明確變更前后的采集邏輯和采集樣品組成是否存在差異, 基于變更前后的差異開展風(fēng)險評估并合理設(shè)計可比性研究方案, 以證明變更前后產(chǎn)品質(zhì)量可比。目前自體細(xì)胞治療產(chǎn)品的單采血采集階段均委托合作醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行, 在該類產(chǎn)品上市審評過程中發(fā)現(xiàn), 部分企業(yè)對單采血采集存在不清楚單采設(shè)備/程序、未制定單采血采集操作過程的關(guān)鍵控制指標(biāo)等情況, 企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)主體責(zé)任意識, 對產(chǎn)品全流程進(jìn)行有效控制。

3.1.3 病毒載體生產(chǎn)工藝變更

目前病毒載體生產(chǎn)工藝的上市后變更包括3種情況。①病毒載體新增生產(chǎn)線、工藝不變; ②新增生產(chǎn)廠/新增生產(chǎn)線, 并在主要工藝流程不變的情況下, 對生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化, 如減少動物源性物料使用、優(yōu)化工藝提高收率等; ③病毒新增生產(chǎn)廠, 伴隨生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更, 如貼壁工藝變更為懸浮工藝、下游純化增加工藝步驟等。對于第一種情況, 可按照已發(fā)布生物制品上市后變更相關(guān)指南開展病毒載體的可比性研究, 新生產(chǎn)線生產(chǎn)的病毒質(zhì)量應(yīng)不劣于已批準(zhǔn)生產(chǎn)線。對于第二種情況, 由于目前對病毒載體的表征研究尚不充分, 因此除在病毒階段開展全面的可比性研究外, 還應(yīng)在CAR-T細(xì)胞階段開展可比性研究, 明確病毒變更對于最終產(chǎn)品的影響。對于第三種情況, 由于上游貼壁生產(chǎn)和懸浮生產(chǎn)使用的生產(chǎn)用宿主細(xì)胞發(fā)生變化, 且2種培養(yǎng)方式對于病毒載體質(zhì)量的影響存在較明顯差異, 同時基于現(xiàn)階段對于該類產(chǎn)品的認(rèn)知, 該類變更除考慮病毒載體和CAR-T細(xì)胞的藥學(xué)全面可比性研究外, 可能需要涉及非臨床和臨床橋接研究。

以上舉例僅基于現(xiàn)階段已上市產(chǎn)品的變更申報情況, 實際研究中病毒生產(chǎn)工藝的變更可能存在更復(fù)雜的情況, 建議在對變更風(fēng)險充分評估的基礎(chǔ)上, 提前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通, 以幫助擬定合理的變更研究策略。

3.2 CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)工藝變更

自體細(xì)胞治療產(chǎn)品上市后, 會出現(xiàn)已批準(zhǔn)產(chǎn)能無法滿足實際生產(chǎn)需求的情況。目前常見的產(chǎn)能增加申請主要為生產(chǎn)工藝不變的情況下, 在已批準(zhǔn)生產(chǎn)區(qū)增加生產(chǎn)頻次或者鏡像增加生產(chǎn)模塊的變更。該類變更的研究可參考近期發(fā)布的《自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)變更研究的問題與解答》和《細(xì)胞治療藥品藥學(xué)變更研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》中的相關(guān)要求開展。

常見的自體CAR-T產(chǎn)品上市后的工藝變更包括: 變更/增加起始原材料的處理工藝、增加一次性組件、收緊關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍如感染復(fù)數(shù)(multiplic-ity of infection, MOI)等。對于CAR-T細(xì)胞的工藝變更, 應(yīng)明確變更原因, 合理地設(shè)計和規(guī)劃產(chǎn)品的變更。對于可能影響完整工藝流程的變更, 應(yīng)從工藝性能、工藝過程樣品的質(zhì)量、細(xì)胞制劑放行檢測數(shù)據(jù)、擴(kuò)展的表征研究、穩(wěn)定性等方面開展全面的變更前后可比性研究。對于僅部分獨立工序發(fā)生變更的, 應(yīng)合理選擇工藝過程樣品進(jìn)行比對, 例如: 變更后的過程樣品如涉及長期存儲的, 除過程樣品本身的穩(wěn)定性研究外, 應(yīng)考慮使用穩(wěn)定性末過程樣品進(jìn)行后續(xù)細(xì)胞生產(chǎn)以證明存儲后樣品可滿足生產(chǎn)需求。由于目前對于CAR-T細(xì)胞的質(zhì)量控制手段有限, 因此在變更可比性研究中除常規(guī)的檢測項目外，建議盡可能多地開展擴(kuò)展表征的研究進(jìn)行比對, 考慮對不同分化程度的T細(xì)胞亞群進(jìn)行控制, 如初始T細(xì)胞(Tn)、TCM、效應(yīng)記憶T細(xì)胞(TEM)、TSCM等多個亞群進(jìn)行檢測, 并考慮對細(xì)胞耗竭相關(guān)表型進(jìn)行檢測, 進(jìn)行多種細(xì)胞因子分泌的檢測、多種原理的細(xì)胞殺傷檢測等。同時也鼓勵采用單細(xì)胞測序等分子層面的研究手段, 累積轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究數(shù)據(jù), 識別與工藝、臨床有效性相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

3.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

對于上市后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更, 質(zhì)粒和病毒載體現(xiàn)階段主要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更包括: 新增/變更檢驗廠、分析方法優(yōu)化、變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍、方法變更同時變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍。對于優(yōu)化分析方法、新增檢驗廠, 應(yīng)完成變更/轉(zhuǎn)移后的方法學(xué)驗證、橋接研究等。對于方法優(yōu)化且優(yōu)化后的方法性能明顯提升導(dǎo)致檢測結(jié)果發(fā)生變化的, 應(yīng)基于經(jīng)臨床或商業(yè)化驗證的多批次質(zhì)粒/病毒載體在方法變更前后的檢測數(shù)據(jù), 統(tǒng)計分析方法變更前后檢測結(jié)果的相關(guān)性, 合理擬定變更后的標(biāo)準(zhǔn)范圍。如變更前后無明確相關(guān)性, 應(yīng)依據(jù)使用變更后方法的多批次檢測數(shù)據(jù)合理擬定標(biāo)準(zhǔn)。如因上市時擬定的標(biāo)準(zhǔn)范圍在商業(yè)化階段不適用而擬變更標(biāo)準(zhǔn)范圍的, 應(yīng)提供充分依據(jù)進(jìn)行支持, 特別是經(jīng)體內(nèi)研究驗證的數(shù)據(jù)。

現(xiàn)階段CAR-T細(xì)胞的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更主要包括: 依據(jù)上市批件要求新增檢項、《中華人民共和國藥典》方法之間的變更、收緊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。此類變更應(yīng)對新增/變更的分析方法開展方法學(xué)驗證, 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的收緊應(yīng)基于臨床和商業(yè)化積累的多批次數(shù)據(jù)合理擬定。

3.4 病毒載體或細(xì)胞制劑效期延長、關(guān)鍵中間體的有效期延長

有效期延長應(yīng)提供代表性工藝多批次樣品的長期穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)和趨勢分析圖, 明確病毒載體/細(xì)胞制劑在穩(wěn)定性考察期間的穩(wěn)定性變化趨勢。對于存在明顯變化的檢項應(yīng)充分分析其對樣品安全性、有效性的影響。

部分細(xì)胞生產(chǎn)工藝可能涉及過程樣品暫存, 細(xì)胞生產(chǎn)過程樣品的質(zhì)量影響后續(xù)生產(chǎn)工序以及最終制劑的質(zhì)量情況。目前細(xì)胞治療產(chǎn)品過程檢測可使用的檢測手段較少, 因此過程樣品效期延長不應(yīng)僅考慮過程樣品自身的長期穩(wěn)定性檢測數(shù)據(jù), 還應(yīng)使用穩(wěn)定性末過程樣品進(jìn)行后續(xù)細(xì)胞制劑生產(chǎn), 結(jié)合后續(xù)的細(xì)胞生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量情況綜合評估?？紤]到不同供者來源單采血的個體差異, 如可行則建議采用同一供者樣品開展中間體穩(wěn)定性研究, 并與臨床批次和變更前商業(yè)化批次的數(shù)據(jù)進(jìn)行比對。

3.5 制劑包材變更

細(xì)胞制劑常見的內(nèi)包材為凍存袋或凍存管。無論是企業(yè)基于自身對于供應(yīng)鏈穩(wěn)定性的需求進(jìn)行的主動變更或由于包材生產(chǎn)商自身變更而引起的被動變更, 申請人均需要明確變更前后包材的材質(zhì)、組成、規(guī)格、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(包材檢測報告和入場檢驗標(biāo)準(zhǔn))等的變化情況, 建議對使用變更后包材的制劑至少開展長期穩(wěn)定性、使用中穩(wěn)定性考察, 并與變更前數(shù)據(jù)進(jìn)行比對, 變更后穩(wěn)定性不應(yīng)劣于變更前。對于變更后內(nèi)包材應(yīng)開展相容性評估/研究, 特別是材質(zhì)存在差異的包材組件, 同時考察變更后包裝材料的密封性是否符合要求。

3.6 運輸條件變更

目前已批準(zhǔn)的自體CAR-T產(chǎn)品均為冷凍保存和運輸。細(xì)胞制劑在完成生產(chǎn)后以冷凍狀態(tài)運輸至回輸?shù)尼t(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行后續(xù)回輸操作, 由于不同地區(qū)的合作醫(yī)療機(jī)構(gòu)在運輸距離和地理環(huán)境上存在較大差異, 因此在早期設(shè)計制劑運輸方式時不僅要充分考慮產(chǎn)品本身對于運輸條件的要求, 如運輸溫度、運輸時間等, 同時應(yīng)考慮商業(yè)化后運輸?shù)谋憬菪院蛷?fù)雜運輸條件下運輸方式的溫度保持能力。在臨床研究期間應(yīng)結(jié)合臨床樣品的運輸情況, 確認(rèn)最終商業(yè)化的運輸方式和運輸條件, 并在上市申報前完成運輸驗證。

4總結(jié)和展望

由于CAR-T產(chǎn)品的自身特點, 其藥學(xué)變更對企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)帶來了很多挑戰(zhàn), 上述上市后變更案例和審評考慮僅基于部分上市后變更的研究情況和現(xiàn)階段對該類產(chǎn)品的認(rèn)知進(jìn)行討論。隨著自體CAR-T產(chǎn)品批準(zhǔn)上市數(shù)量的增加以及持有人降低生產(chǎn)成本、提高產(chǎn)品可及性的需求越來越迫切, 未來該類產(chǎn)品的藥學(xué)變更情形將會更加復(fù)雜, 因此與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通對于該類產(chǎn)品更加重要。由于現(xiàn)階段科學(xué)認(rèn)知有限、行業(yè)成熟度相對較低、監(jiān)管經(jīng)驗相對較少等問題, 目前行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于該類產(chǎn)品變更的管理模式還在不斷完善, 各方對變更的分類界定可能存在差異[13-14]。未來隨著該類產(chǎn)品生產(chǎn)工藝研究和病毒載體、細(xì)胞質(zhì)量屬性表征研究的深入以及生產(chǎn)經(jīng)驗的積累等, 將逐步建立完善質(zhì)量與工藝的相關(guān)性以及藥學(xué)研究與臨床研究數(shù)據(jù)的相關(guān)性評價體系。隨著各級監(jiān)管機(jī)構(gòu)監(jiān)管經(jīng)驗的逐步積累、監(jiān)管工具的逐步豐富, 對于自體CAR-T產(chǎn)品的科學(xué)認(rèn)知將會更加深入, 上市后變更的監(jiān)管也將會更加成熟和靈活, 這都將更好地促進(jìn)行業(yè)發(fā)展以滿足患者的用藥需求。

本文由廣州佳譽醫(yī)療器械有限公司/佛山浩揚醫(yī)療器械有限公司聯(lián)合編輯