內(nèi)容提要：文章旨在探討美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提出的“最小負(fù)擔(dān)”原則在醫(yī)療器械上市前審查補(bǔ)正資料通知書制定與回應(yīng)環(huán)節(jié)，即補(bǔ)正過程中的具體應(yīng)用。通過分析FDA發(fā)布的最小負(fù)擔(dān)原則相關(guān)指南文件內(nèi)容，系統(tǒng)梳理了該原則在上市前審查中的具體要求，并結(jié)合案例展開分析。FDA在指南文件中提出，監(jiān)管機(jī)構(gòu)在制定補(bǔ)正資料通知書時應(yīng)細(xì)化補(bǔ)正依據(jù)陳述、整合收益- 風(fēng)險評估、強(qiáng)化監(jiān)督審查等。同時，審評人員與申請人雙方均應(yīng)提供結(jié)構(gòu)化、清晰、簡潔的補(bǔ)正資料通知書與補(bǔ)正資料，從而共同推動最小負(fù)擔(dān)原則在上市前審查中的持續(xù)落地。建議我國審評機(jī)構(gòu)關(guān)注最小負(fù)擔(dān)原則及其應(yīng)用更新進(jìn)展，在事前與事中溝通指導(dǎo)中借鑒其做法，通過靠前指導(dǎo)服務(wù)進(jìn)一步減輕申請人在后續(xù)補(bǔ)正過程中的負(fù)擔(dān)，從而促進(jìn)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

關(guān) 鍵 詞：最小負(fù)擔(dān)原則 醫(yī)療器械 上市前審查 補(bǔ)正

醫(yī)療器械是特殊的商品，從早期研發(fā)、臨床試驗(yàn)到最終獲批的上市周期漫長，這一過程不僅需承擔(dān)大量研發(fā)經(jīng)費(fèi)、生產(chǎn)設(shè)施建設(shè)及合規(guī)性驗(yàn)證成本，更伴隨著高昂的時間機(jī)會成本。由于醫(yī)療行業(yè)的特殊性，此類成本最終將通過價格傳導(dǎo)機(jī)制部分轉(zhuǎn)嫁至支付方（包括患者個體及醫(yī)療保障體系），進(jìn)而轉(zhuǎn)化為廣泛的社會負(fù)擔(dān)。因此，在確保醫(yī)療器械安全性與有效性的監(jiān)管框架下，減輕申請人負(fù)擔(dān)對于保障人民群眾用械安全、有效、可及，守護(hù)公眾生命健康具有重要意義。

2015 年國務(wù)院發(fā)布的《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》指出，“注冊申請資料質(zhì)量不高，審評過程中需要多次補(bǔ)充完善，嚴(yán)重影響審評審批效率”，現(xiàn)階段注冊申請資料質(zhì)量相較于該意見發(fā)布時已有顯著提高，然而，審評資料的補(bǔ)正過程作為審評的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對審評審批效率仍具有重要影響，且密切關(guān)系到申請人的負(fù)擔(dān)。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）在2022 年發(fā)布指南文件《在制定與回應(yīng)補(bǔ)正資料通知書時應(yīng)用最小負(fù)擔(dān)原則》[1]（Developing and Responding to Deficiencies in Accordance with the Least Burdensome Provisions，以下簡稱《補(bǔ)正指南》），明確了如何在上市前審查補(bǔ)正過程中減輕監(jiān)管機(jī)構(gòu)與申請人的負(fù)擔(dān)。我國目前針對最小負(fù)擔(dān)原則的系統(tǒng)性研究較少，本文結(jié)合該原則的基本概念與應(yīng)用實(shí)踐，重點(diǎn)就該指南在補(bǔ)正環(huán)節(jié)中的具體應(yīng)用展開分析與探討，以期為我國醫(yī)療器械審評機(jī)構(gòu)深化審評審批制度改革、服務(wù)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展提供參考與借鑒。

1.最小負(fù)擔(dān)原則的核心概念與指導(dǎo)原則

1.1 最小負(fù)擔(dān)原則

美國最早在《1997 年食品和藥品管理局現(xiàn)代化法案》（FDA Modernization Act of 1997，F(xiàn)DAMA）提出最小負(fù)擔(dān)的理念。實(shí)踐最小負(fù)擔(dān)的目的是通過簡化監(jiān)管流程，在證明醫(yī)療器械產(chǎn)品實(shí)質(zhì)等效性或安全有效性的標(biāo)準(zhǔn)不降低的情況下，減輕監(jiān)管機(jī)構(gòu)與申請人雙方的負(fù)擔(dān)，確保安全有效的新產(chǎn)品能夠及時惠及公眾。

FDA在2002 年發(fā)布指南文件《1997 年食品和藥品管理局現(xiàn)代化法案最小負(fù)擔(dān)規(guī)范：概念和原則》，進(jìn)一步解釋最小負(fù)擔(dān)的概念與原則（本文簡稱為最小負(fù)擔(dān)原則）。指南將最小負(fù)擔(dān)原則定義為解決上市前問題的一種成功方式，要求申請人和FDA在時間、精力和資源方面作出最合理的投入。隨著2012 年發(fā)布的《FDA安全與創(chuàng)新法案》以及2016 年發(fā)布的《21 世紀(jì)治愈法案》對“最小負(fù)擔(dān)”原則的進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，該指南在2019 年更新為《最小負(fù)擔(dān)規(guī)范：概念和原則》[2,3]。“最小負(fù)擔(dān)”的定義也相應(yīng)更新為“用最少量的必要信息，以最有效的方式，恰當(dāng)?shù)亟鉀Q相關(guān)監(jiān)管問題或事項”。從這兩份指南對于最小負(fù)擔(dān)的定義與更新條款可以看出，F(xiàn)DA在這十幾年的監(jiān)管實(shí)踐過程，將最小負(fù)擔(dān)這一原則與全生命周期監(jiān)管的原則相結(jié)合，將應(yīng)用范圍從原先的解決上市前問題進(jìn)一步拓展至醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管。

上市前監(jiān)管是全生命周期監(jiān)管的重要環(huán)節(jié)，是確保上市醫(yī)療器械安全有效的重要監(jiān)管過程。FDA在2022 年發(fā)布了《2023 至2027 年績效目標(biāo)》[4]，在流程改進(jìn)一章中提出了10項改進(jìn)目標(biāo)，其中一項便是進(jìn)一步優(yōu)化上市前審查過程中向企業(yè)簽發(fā)的補(bǔ)正資料通知書。

1.2 上市前審查及補(bǔ)正過程

在美國市場上市的醫(yī)療器械，其監(jiān)管法律框架主要依據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》以及《聯(lián)邦法規(guī)匯編》第21 篇第1-58 章、第800-1299 章的相關(guān)規(guī)定。市場準(zhǔn)入途徑主要依據(jù)其風(fēng)險等級進(jìn)行劃分。除一些特殊豁免情形外，主要的市場準(zhǔn)入途徑為上市前通告510(k)（Premarket Notification）、上市前批準(zhǔn)（Premarket Approval）、重新分類申請（De Novo）。申請人提交上市申請后，由審評人員對申請人提交的證明擬上市的醫(yī)療器械安全有效性的資料進(jìn)行審查，并最終出具結(jié)論，這一過程被稱為上市前審查，在我國稱為審評審批。上市前審查過程中，對于申請人資料中不充分之處，審評人員將要求申請人提供額外的補(bǔ)充信息并作出回應(yīng)，這一實(shí)質(zhì)性互動的過程通常被稱為補(bǔ)正過程。補(bǔ)正過程不僅包含了FDA向申請人發(fā)出補(bǔ)正資料通知書，即要求補(bǔ)充信息的這一行為，還同時包含了申請人回應(yīng)補(bǔ)正資料通知書，也就是申請人制定補(bǔ)正資料的行為。補(bǔ)正過程的核心目的是通過對補(bǔ)正問題的溝通，促進(jìn)申請人與審評人員在某些安全有效性資料的充分性判定上逐漸達(dá)成共識，從而形成最終的市場準(zhǔn)入決定。

除了1.1 章中提及的兩份指南外，F(xiàn)DA早在2000 年發(fā)布了《根據(jù)最小負(fù)擔(dān)原則編寫和回應(yīng)補(bǔ)正資料通知書的格式建議》，為審評人員和申請人在上市前審查過程中的實(shí)質(zhì)性互動提供建議。該文件在2017 年與2022 年進(jìn)行了兩次修訂，文件名也更新為《在制定與回應(yīng)補(bǔ)正資料通知書時應(yīng)用最小負(fù)擔(dān)原則》。《補(bǔ)正指南》基于“Deficiency”（通常譯為“缺陷”）一詞展開，為便于理解，作者在保障語義完整傳遞的前提下，結(jié)合我國醫(yī)療器械審評審批中的監(jiān)管用語，在本文中將“Deficiency”譯為“補(bǔ)正問題”，并將“Deficiency letter”相應(yīng)地譯為“補(bǔ)正資料通知書”?！堆a(bǔ)正指南》的核心目的是通過應(yīng)用最小負(fù)擔(dān)原則，在補(bǔ)正過程中高效定義問題、清晰表明預(yù)期、減少重復(fù)溝通相同事項，以幫助雙方達(dá)成共識，提高補(bǔ)正過程的整體效率。

2.最小負(fù)擔(dān)原則在制定補(bǔ)正資料通知書中的應(yīng)用

2.1 制定補(bǔ)正資料通知書的原則
《補(bǔ)正指南》就補(bǔ)正這一過程，將最小負(fù)擔(dān)原則進(jìn)一步細(xì)化成了7 條更為具體的原則，以規(guī)范補(bǔ)正資料通知書的制定過程[1]。7項原則分別為：①與上市前審查無關(guān)的信息不應(yīng)影響決策過程。②申請人針對補(bǔ)正問題提出的替代方案應(yīng)被納入考量，以優(yōu)化回應(yīng)補(bǔ)正資料通知書過程中所需的時間、精力和資源。③補(bǔ)正問題應(yīng)遵循最小負(fù)擔(dān)原則，即在恰當(dāng)時間，以最有效的方式，獲取充分的，最少量的信息，以解決所發(fā)現(xiàn)的補(bǔ)正問題。應(yīng)權(quán)衡上市前與上市后階段的關(guān)系，以確定解決特定問題所需信息的提交時間點(diǎn)。④醫(yī)療器械受益- 風(fēng)險評價的信息完整性，以及上市前批準(zhǔn)與重新分類申請中受益- 風(fēng)險評價存在的不確定性應(yīng)被充分考慮。⑤主要補(bǔ)正問題是指基于最小負(fù)擔(dān)原則，若未解決將導(dǎo)致無法作出上市前審查通過決定的問題。僅當(dāng)該補(bǔ)正問題的解決對最終上市前審查結(jié)論確有影響時，方可將其列為主要補(bǔ)正問題。⑥次要補(bǔ)正問題指那些可通過簡單方式解決、但必須處理以滿足法規(guī)要求或防止?jié)撛谠旒倏赡艿膯栴}。若FDA在補(bǔ)正資料通知書中包含審評期間發(fā)現(xiàn)的次要補(bǔ)正問題，應(yīng)將其與主要問題區(qū)分標(biāo)注，并盡可能通過互動審查的方式解決次要補(bǔ)正問題（如郵件等形式）。一般情況下，若僅存在次要補(bǔ)正問題，F(xiàn)DA不應(yīng)簽發(fā)正式補(bǔ)正資料通知書，而應(yīng)嘗試通過互動審查的方式解決這些次要補(bǔ)正問題。⑦FDA可在補(bǔ)正資料通知書中包含其他推薦性考量事項，這些建議、推薦或請求并不會影響上市前審查的通過決定。由于推薦性考量事項不會妨礙上市前審查的通過決定，申請人無需對其作出回應(yīng)。

FDA在這7 項原則中將補(bǔ)正問題區(qū)分為主要問題、次要問題與推薦性考量事項，并明確了不同的溝通模式，同時將替代方案納入考量，整合了風(fēng)險- 收益判定原則、全生命周期監(jiān)管原則，這些原則在一定程度上對補(bǔ)正過程的補(bǔ)正效率起到了提升作用。

2.2 補(bǔ)正資料通知書的四要素與相應(yīng)示例
除了內(nèi)容要求外，《補(bǔ)正指南》中提出了補(bǔ)正資料通知書的四要素，明確了對構(gòu)成要素的要求，即，一份符合最小負(fù)擔(dān)原則的補(bǔ)正資料通知書中提出的各項補(bǔ)充問題應(yīng)簡明扼要地包含[1]：①確認(rèn)已提交信息；②指明具體問題；③陳述問題依據(jù)；④明確所需信息這四項要素。為確保各相關(guān)方理解四要素的定義，《補(bǔ)正指南》還提供了部分類型補(bǔ)正問題四結(jié)構(gòu)的案例，并標(biāo)注四要素的位置，具體要求與舉例詳見表1。

淺析美國食品藥品監(jiān)督管理局最小負(fù)擔(dān)原則在醫(yī)療器械上市前審查中的應(yīng)用

除了包含四要素外，F(xiàn)DA在培訓(xùn)監(jiān)管人員與第三方審核機(jī)構(gòu)如何制定補(bǔ)正資料通知書時，將其理想結(jié)構(gòu)比喻為“四部協(xié)奏曲”（Four-Part Harmony），一定程度上表達(dá)了這四項要素不僅缺一不可，且四項要素之間還需要緊密聯(lián)系、邏輯連貫、目標(biāo)一致，以向申請人清晰明確地傳達(dá)具體的監(jiān)管要求[5,6]。

需要注意的是，參照四要素的結(jié)構(gòu)制定補(bǔ)正資料通知書中的每項補(bǔ)正問題時可在每項要素中包含不止一項內(nèi)容，四要素的撰寫順序也可按照邏輯與表達(dá)方式進(jìn)行合理排列。FDA推薦審評人員根據(jù)需要在補(bǔ)正資料通知書中添加引言段落，或?yàn)橥恢黝}的多個補(bǔ)正問題添加前言，以提升文字的清晰度并減少重復(fù)表述。

FDA在本次更新的指南文件中著重強(qiáng)調(diào)了，無論是否存在可用、適用且相關(guān)的具體參考文件，一份有效的補(bǔ)正問題必須包含具體的科學(xué)問題及支持其立場的依據(jù)以作為其補(bǔ)正依據(jù)，以明確對上市前審查結(jié)論的影響。例如，F(xiàn)DA針對亞組分析資料制定補(bǔ)正問題時，其補(bǔ)正判定依據(jù)未引用具體法規(guī)指南文件，而是表達(dá)了需要補(bǔ)充的信息對數(shù)據(jù)進(jìn)行分層至關(guān)重要，有助于FDA理解醫(yī)療器械及治療方案在不同亞組間的安全性和有效性是否具有可比性，且補(bǔ)充的亞組分析信息也可能有助于醫(yī)生評估是否對該患者進(jìn)行治療，或向患者充分告知增加的風(fēng)險。

作者認(rèn)為，四要素的結(jié)構(gòu)體現(xiàn)了最小負(fù)擔(dān)的概念，即用結(jié)構(gòu)化、清晰、準(zhǔn)確的補(bǔ)正資料通知單幫助申請人明確理解補(bǔ)正問題對于市場準(zhǔn)入決定的影響，從而提高補(bǔ)正階段的互動效率以減輕申請人負(fù)擔(dān)[3]。

2.3 監(jiān)督審核

為保障最小負(fù)擔(dān)原則的持續(xù)應(yīng)用，F(xiàn)DA在更新后的指南文件中，增加了監(jiān)督審核的要求，概括地來說，即要求補(bǔ)正資料通知書在發(fā)出前需經(jīng)過管理者的監(jiān)督審核，以確保補(bǔ)正資料通知書能夠遵循最小負(fù)擔(dān)原則。

《補(bǔ)正指南》中提出，管理者在審核時需要確保：①補(bǔ)正資料通知書提出的補(bǔ)正問題與上市前審查結(jié)論相關(guān)（七項原則中的第一項）；②補(bǔ)正問題包含補(bǔ)正資料通知書模板的四要素。特別是補(bǔ)正問題需包含依據(jù)（即四要素的第三項要素），若任何補(bǔ)正依據(jù)未包含具體文件，則需要解釋其合理性；③補(bǔ)正問題按重要性進(jìn)行優(yōu)先級排序，最重要的補(bǔ)正問題應(yīng)列于補(bǔ)正資料通知書的首要位置（七項原則中的第五項）；④整體補(bǔ)正資料通知書下的每個單獨(dú)補(bǔ)正問題仍適用。

3.最小負(fù)擔(dān)原則在回應(yīng)補(bǔ)正資料通知書中的應(yīng)用

《補(bǔ)正指南》也同時明確了申請人在回應(yīng)補(bǔ)正資料通知書時應(yīng)遵循的原則與建議內(nèi)容，其建議申請人首先復(fù)述補(bǔ)正問題，并選擇以下三項方式中的任一方式進(jìn)行回應(yīng)[1]：①提供FDA補(bǔ)正問題中要求的信息；②論證補(bǔ)正問題不影響上市前審查結(jié)論；③提交替代信息并解釋其合理性?；貞?yīng)的補(bǔ)正資料應(yīng)說明或論證該資料如何充分解決監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出的補(bǔ)正問題。同時，F(xiàn)DA建議申請人提供結(jié)構(gòu)化、清晰、簡潔的補(bǔ)正資料，例如在回復(fù)特定補(bǔ)正問題時，提供相應(yīng)補(bǔ)正問題編號并逐字重述問題；回應(yīng)的是先前補(bǔ)正問題的后續(xù)問題時，同時列出原始補(bǔ)正問題與后續(xù)追問；答復(fù)內(nèi)容篇幅較長時，增加目錄、圖列表和/ 或表列表等形式組織信息等做法。作者認(rèn)為，《補(bǔ)正指南》以上的推薦做法均有助于審評人員準(zhǔn)確快速理解申請人提交的補(bǔ)正資料對補(bǔ)正問題的回應(yīng)方式與回應(yīng)內(nèi)容，并提升上市前審查的整體效率。

4.小結(jié)

FDA高度重視上市前審查中的補(bǔ)正過程，將最小負(fù)擔(dān)這一原則性的抽象概念發(fā)展為有明確要求的，可操作的監(jiān)管實(shí)踐，為監(jiān)管者與申請人雙方搭建了結(jié)構(gòu)清晰的互動框架，并提供參考示例，從而規(guī)范補(bǔ)正資料通知書的制定與回應(yīng)過程，促進(jìn)雙方在監(jiān)管要求上達(dá)成一致。我國雖未在法規(guī)文件中提出過最小負(fù)擔(dān)這一定義，但我國審評機(jī)構(gòu)在醫(yī)療器械審評審批制度改革過程中的諸多做法均體現(xiàn)了減輕申請人負(fù)擔(dān)的理念。國家藥品監(jiān)督管理局在2019年發(fā)布《醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊項目立卷審查要求（試行）》[7] 等文件，并于2022 年修訂更新，以表格形式逐條明確了每一項注冊申報資料的立卷審查要求，為申請人與審評人員雙方提供了參考模板，有效提高了申請人遞交資料的質(zhì)量并提升了受理環(huán)節(jié)的整體效率[8]。國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心在2020年發(fā)布了規(guī)范補(bǔ)正過程的制度文件，其中同樣明確了補(bǔ)正資料通知書的制定要求與申請人回復(fù)模板，為申請人與審評人員提供了規(guī)范性框架[9]。國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評檢查長三角分中心與國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評檢查大灣區(qū)分中心于2020 年掛牌成立，進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)療器械審評事前事中溝通指導(dǎo)，為區(qū)域內(nèi)醫(yī)療器械企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新提供優(yōu)質(zhì)指導(dǎo)服務(wù)[10]。

隨著《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面深化藥品醫(yī)療器械監(jiān)管改革促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的意見》[11]的發(fā)布，我國持續(xù)加大對醫(yī)療器械研發(fā)創(chuàng)新的支持力度。建議我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)及時關(guān)注FDA關(guān)于最小負(fù)擔(dān)原則應(yīng)用的更新進(jìn)展，借鑒其理念與方法，探索建立靠前指導(dǎo)服務(wù)的原則性要求與可操作性強(qiáng)的互動框架。通過清晰明確的靠前指導(dǎo)服務(wù)，提前預(yù)防補(bǔ)正階段可能產(chǎn)生的問題，在資料遞交前加強(qiáng)溝通交流，減少遞交后的補(bǔ)充與糾錯環(huán)節(jié)，從而在確保產(chǎn)品安全有效性評價標(biāo)準(zhǔn)不降低的前提下，切實(shí)減輕申請人負(fù)擔(dān)，推動產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

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