醫(yī)療器械生物相容性和生物學(xué)評價

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醫(yī)療器械的安全性和有效性是保障人體健康和生命安全的關(guān)鍵，對醫(yī)療器械進行生物學(xué)評價（biological evaluation）是評估其安全性的重要部分。目前國內(nèi)外進行生物學(xué)評價需遵循國際標準化組織（International Standard Organization, ISO）發(fā)布的ISO 10993系列標準（ISO 10993 Biological evaluation of medical devices），并應(yīng)優(yōu)先考慮以化學(xué)表征和毒理學(xué)風(fēng)險評估作為風(fēng)險管理的第一步去評價器械的生物相容性。

具體來說，醫(yī)療器械生物學(xué)評價的第一步是對材料進行物理化學(xué)表征（ISO 10993-18:2020），再基于表征結(jié)果（如醫(yī)療器械、組件或材料的可浸提物或可瀝濾物）進行毒理學(xué)風(fēng)險評估（ISO 10993-17:2023），以確定必要的生物學(xué)試驗，最后完成全部生物學(xué)評價。另外，對于含有呼吸氣路的醫(yī)療器械，需要額外按照ISO 18562系列標準進行相應(yīng)測試。可以看到，化學(xué)表征和毒理學(xué)風(fēng)險評估可以為醫(yī)療器械的設(shè)計制造提供科學(xué)依據(jù)，也能減少生物學(xué)評價中的動物試驗，降低企業(yè)研發(fā)成本，進一步加快產(chǎn)品研發(fā)注冊進程。

醫(yī)療器械毒理學(xué)風(fēng)險評估


ISO 10993-17:2023毒理學(xué)風(fēng)險評估

ISO 10993系列標準適用于與人體有直接或間接接觸的醫(yī)療器械。當醫(yī)療器械完成化學(xué)表征測試后，須遵循ISO 10993-17:2023中的原則和方法進行毒理學(xué)風(fēng)險評估。

該標準于2023年9月更新了第二版，相較2002年的第一版有了相當大的改動，同時進一步強調(diào)了毒理學(xué)風(fēng)險評估在生物學(xué)評價中的重要性。新版標準提供了更明確的評估方法指導(dǎo)，同時引入了新的概念，如TQmax（total quantity maximum）、TSL（toxicological screening limit）和EED（estimated exposure dose）等。


▉ TQmax（總量）和TSL（毒理篩選限值）

TQmax考慮了長期或重復(fù)使用醫(yī)療器械導(dǎo)致的風(fēng)險，須結(jié)合產(chǎn)品的使用方式和頻率，從化學(xué)表征結(jié)果出發(fā)，保守計算每個檢出物的累計暴露量。

TSL概念基于ISO 21726的TTC值（毒理學(xué)關(guān)注閾值）和累計暴露量，根據(jù)時長設(shè)定了兩個TSL值，即TSL≤30 d = 120 μg 和TSL>30 d = 600 μg。當檢出物的TQmax不超過對應(yīng)TSL值時，可以認為在對應(yīng)累計暴露時間內(nèi)該化合物的毒理學(xué)風(fēng)險可忽略，無需進一步計算MOS（Margin of Safety，安全邊際）。此舉可大大減少毒理學(xué)評估的工作量，為企業(yè)減少風(fēng)險評估的成本。反之，則需要進一步計算檢出物的估計暴露量EED，并結(jié)合其毒理學(xué)限值計算MOS。

▉ EED（估計暴露量）

EED的計算需基于TQ值，同時需考慮醫(yī)療器械化學(xué)組分的釋放動力學(xué)、器械的分段使用時長，以及使用該器械的最低體重人群，EED以μg/kg/天為單位計算暴露量，該方法計算得到的暴露量比較嚴苛且合理。

▉ 毒理學(xué)限值

在毒理學(xué)限值方面，新版標準中僅保留了TI（tolerable intake，可耐受攝入量），取消了2002版中的TE（tolerable exposure，可耐受暴露量）和AL（allowable limit，允許限量）概念，同時明確要求基于器械使用時長（≤1天，2-30天，31-365天或≥366天）推導(dǎo)對應(yīng)的TI值。

TI值的建立應(yīng)基于檢出物的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，包含人類和試驗動物的重復(fù)暴露毒性、基因毒性、致癌性、生殖發(fā)育毒性等，綜合判斷并推導(dǎo)得出。對于缺乏毒理學(xué)數(shù)據(jù)的物質(zhì)可使用相應(yīng)的TTC值。


▉ 風(fēng)險判定標準

毒理學(xué)風(fēng)險評估的結(jié)果以MOS來判定。在計算MOS時，對于假設(shè)釋放動力學(xué)（assumed release kinetics）的檢出結(jié)果，應(yīng)當使用對應(yīng)EEDmax和TI分時間段計算。比如某一器械的累計使用時長<365天，如果該器械檢出的化學(xué)組分超過對應(yīng)TSL值，則需要分別計算≤1天，2-30天和31-365天的MOS值。

當一個器械的所有檢出物質(zhì)的MOS均大于1時，則認為該器械的毒理學(xué)風(fēng)險可接受。當某醫(yī)療器械的毒理學(xué)風(fēng)險評估的結(jié)果可接受，則基于ISO 10993-1，其對應(yīng)的部分生物學(xué)風(fēng)險評定終點可被豁免，包括急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗，以及遺傳毒性、致癌性和生殖/發(fā)育毒性試驗等。

ISO 18562系列中VOS和可瀝濾物的毒理學(xué)風(fēng)險評估

對于醫(yī)療器械中的呼吸氣路組件或成品，需要按照ISO 18562系列標準進行相應(yīng)測試，并且需要對VOS（volatile organic substances，揮發(fā)性有機物質(zhì)）和冷凝水中的可瀝濾物（leachables in condensate）的測試結(jié)果進行毒理學(xué)風(fēng)險評估。檢出物毒理學(xué)限值（TI值）的建立參考ISO 10993-17:2023。ISO 18562系列標準于2024年發(fā)布了第二版，已獲得美國FDA和歐盟認可。

▉ VOS暴露量（inhalation dose）和MOS計算

ISO 18562-1:2024中指出，應(yīng)參考標準給出的不同人群的標準呼吸量，將檢出的VOS濃度轉(zhuǎn)換成每日暴露量inhalation dose（μg/天）進行計算。換算時應(yīng)同時考慮醫(yī)療器械的預(yù)期用途是否涉及運動時佩戴該器械，可使用標準給出的運動時的對應(yīng)呼吸量，依據(jù)器械使用方式作出相應(yīng)換算。

對某一檢出物的VOS，使用其吸入TI和對應(yīng)人群標準體重即可計算得到該人群的TE，再進一步使用TE和該人群的inhalation dose進行比較，即得到該物質(zhì)的MOS。當缺乏足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)為某一VOS推導(dǎo)TI時，對于短期和長期使用的器械，可使用TTC 120 μg/天作為TE來計算MOS。


▉ 可瀝濾物暴露量（exposure dose）和MOS計算

每個可瀝濾物的暴露量（exposure dose）應(yīng)基于ISO 18562-4:2024的測試結(jié)果和實際冷凝水體積計算得到。可瀝濾物的TE則要考慮到器械使用方式和適用人群。ISO 18562-4:2024中提到，冷凝水中可瀝濾物的暴露途徑需要根據(jù)器械預(yù)期用途進行說明?；谄餍稻唧w使用方式，冷凝水可能直接抵達肺部以吸入方式暴露，也可能經(jīng)口或經(jīng)鼻腔以口服途徑暴露，因此，需根據(jù)實際情況判斷使用哪種暴露途徑的TI值去推導(dǎo)TE。

當器械可用于多種人群時，標準提到可使用對應(yīng)最低體重人群計算TE，因為該人群代表了適用人群中最敏感的群體，該人群的評估結(jié)果對于更高體重或更年長人群而言也是有保護意義的。當缺乏毒理學(xué)數(shù)據(jù)而無法推導(dǎo)可瀝濾物的TI時，可使用ICH M7中給出的TTC值作為TE，并且無需根據(jù)不同人群體重進行轉(zhuǎn)換。最后，根據(jù)TE和exposure dose可計算得到每個可瀝濾物的MOS，當所有MOS均大于1.0，則該器械的可瀝濾物的毒理學(xué)風(fēng)險可接受。

相關(guān)標準

ISO 10993-1:2018 Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process

ISO 10993-17:2023 Biological evaluation of medical devices – Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents

ISO 10993-18:2020 Biological evaluation of medical devices – Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process

ISO 18562-1:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process

ISO 18562-2:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 2: Tests for emissions of particulate matter

ISO 18562-3:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 3: Tests for emissions of volatile organic substances

ISO 18562-4:2024 Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications — Part 4: Tests for leachables in condensate

ISO/TS 21726:2019 Biological evaluation of medical devices — Application of the threshold of toxicological concern (TTC) for assessing biocompatibility of medical device constituents

GB/T 16886.1-2022 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》

本文由廣州佳譽醫(yī)療器械有限公司/佛山浩揚醫(yī)療器械有限公司聯(lián)合編輯