隨著生物制藥行業(yè)的快速擴張，特別是在慢性病治療和免疫療法方面，自我注射已成為患者管理治療的首選方法。自我注射是指患者或護理人員在家中使用自動注射器或預充式注射器（prefilled syringes，PFS）等設備進行注射藥物?；陬A充式注射器（PFS）的自動注射器因其方便、高效以及被患者、護理人員和醫(yī)療保健提供者接受而成為最廣泛采用的自我注射設備。盡管人們對自動注射器產品的興趣日益濃厚，并且FDA批準也越來越多，但專門針對基于PFS的一次性自動注射器的全面綜合性評述仍然有限。

WuXi Biologics在Expert Opinion on Drug Delivery雜志上發(fā)表了"Fda approved PFS-based autoinjectors: evolution, market trends, and development challenges"的綜述文章，其通過對1980年以來FDA批準的新藥申請（NDA）和生物制品許可申請（BLA）開展系統(tǒng)性數據分析，旨在明確自動注射器的發(fā)展現狀與未來潛力。此外還討論了將注射制劑納入彈簧驅動自動注射器系統(tǒng)的技術挑戰(zhàn)。本綜述旨在促進開發(fā)更安全、更高效的自動注射器平臺，以增強用戶體驗和治療依從性。

FDA 批準的基于PFS的自動注射器演變、市場趨勢和開發(fā)挑戰(zhàn)

 

1. 文章亮點

現代自動注射器通過可靠的劑量控制和簡化的操作，正在重新定義急診和慢性護理中的自我給藥。

自動注射器越來越受到需要每周至每月給藥的高濃度生物制劑的青睞。

以用戶為中心至關重要，形狀、作用力或反饋的細微差異會影響可用性和安全結果。

使用彈簧驅動機制遞送高粘度或大容量制劑，既具有雙重優(yōu)勢，也面臨技術挑戰(zhàn)。

填補藥物與器械研發(fā)之間的技術和監(jiān)管空白，需要制劑專家與器械專家的緊密協(xié)作。

智能且可重復使用的自動注射器的出現標志著向綜合數字療法和患者授權護理的轉變。

 

2. 什么是當代自動注射器？

自動注射器是一類重要的醫(yī)療設備，設計用于藥物的自我給藥，通常通過皮下或肌肉注射途徑。在這篇綜述中，術語"自動注射器"特指彈簧驅動、配備PFS的一次性自動注射器。

為了滿足醫(yī)療器械的國際安全和性能要求，這些設計必須符合相關的國際標準，包括 ISO11608：醫(yī)療用針式注射系統(tǒng)（適用于胰島素筆、自動注射器和類似設備）、ISO14971：醫(yī)療器械風險管理的應用（指導與醫(yī)療器械相關的風險的識別、評估和控制），和ISO23908：銳器傷害保護--針式設備的要求和測試方法（側重于一次性針頭和相關設備的安全性能評估）。這些標準有助于提高醫(yī)療器械安全性、降低用戶風險并確保符合監(jiān)管要求。

盡管自動注射器的外觀各不相同，但其核心作機制基本保持統(tǒng)一。在兩步自動注射器中，用戶通過將自動注射器推到注射部位來啟動注射過程，而在三步自動注射器中，通過按下激活按鈕來實現激活。隨后，注射自動進行，直到完成。對于用戶來說，遵守提供的說明至關重要，其中通常包括將自動注射器靠在注射部位指定的時間（通常約為10至15秒）。從注射部位退出后，安全機制會自動展開防護罩以覆蓋針頭，從而最大限度地降低意外針刺的風險。

圖1（a）描繪了AJOVY的兩步注射過程，而圖1（b） 概述了產品 IDACIO 自動注射器的 3 步程序。一個關鍵的區(qū)別在于激活機制：三步設備要求用戶在穩(wěn)定注射部位后按下激活按鈕，而兩步設備只需按下即可完成此作。

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圖 1. 自動注射器使用過程中的關鍵步驟，改編自公開的使用說明（a）AJOVY®，（b）IDACIO®。

 

3. 當代自動注射器的演變史

近年來，家庭自我注射的流行率顯著增長值得注意。數字增強互聯設備的出現將引導該行業(yè)走向曾經難以想象的創(chuàng)新方向。然而，便攜式一次性注射裝置的概念起源于20世紀初戰(zhàn)場上立即急救的必要性。

3.1. 戰(zhàn)斗中的急救箱

在1970年代后期，Sheldon Kaplan開發(fā)了第一個自動注射器“ComboPen”，目的是向戰(zhàn)場士兵提供神經毒劑解毒劑，旨在管理化學武器。 ComboPen（一種彈簧注射器）的開發(fā)使受過最少醫(yī)學培訓的個體能夠在緊急情況下輕松快速地自行注射。ComboPen與傳統(tǒng)的針頭和注射器給藥相比，ComboPen將反應時間和給藥時間縮短了約73%。

3.2. 公共緊急使用

這些設備的歷史發(fā)展凸顯了一個明確且一致的動機：迫切需要快速急救干預。這種必要性引起了醫(yī)學界的關注，他們認識到這些設備在緊急醫(yī)療響應中的更廣泛應用，例如給藥腎上腺素。Sheldon Kaplan于1987年推出了著名的 EpiPen，標志著醫(yī)療技術的重大突破。這是第一款專為公共使用而設計的自動注射器，專為有過敏反應風險的個人量身定制。肌肉注射0.01mg/kg腎上腺素是過敏反應藥物干預的一線藥物。在過敏反應的情況下，延遲使用腎上腺素，即使5-10分鐘，也會增加住院風險和潛在的致命結局。EpiPen（0.3 mg）和 EpiPen JR（0.15 mg）由于其簡單性和可靠性，三十多年來一直是嚴重過敏患者的主要選擇，能夠在緊急情況下快速做出反應。除了 EpiPen 之外，另一種著名的即用型腎上腺素自動注射器是Auvi-Q，它于2012年獲得 FDA 批準。Auvi-Q 提供三種劑量：0.3 毫克、0.15 毫克和 0.1 毫克，適合從嬰兒到成人的人群。此外，對2,964例臨床病例的總結表明，自動注射器的故障率非常低，僅為0.40%，證明自動注射器是一種可靠的藥物遞送系統(tǒng)。

3.3. 非緊急使用

除了在緊急情況下使用之外，自動注射器還因其便利性和精確性而被廣泛用于非緊急應用。在2000年代中期，生物制劑的頻繁使用，特別是腫瘤壞死因子治療類風濕性關節(jié)炎和其他慢性衰弱性疾病，開創(chuàng)了自動注射器在家使用的先河。第一個非緊急使用的修美樂于2002年獲得批準。

隨著技術的進步和患者需求的不斷變化，自動注射器越來越多地用于慢性病的常規(guī)管理，如心血管疾病、肥胖癥、呼吸系統(tǒng)疾病、神經系統(tǒng)疾病和其他疾病。這些設備的設計簡單，通常只需按壓皮膚即可激活，從而減少對患者注射技能的依賴。此外，自動注射器可提供精確的藥物劑量，最大限度地降低人為錯誤的風險。他們的設計還優(yōu)先考慮患者的舒適度，減輕針頭恐懼癥并減輕注射疼痛。人體工程學的最新進展進一步增強了自動注射器的用戶體驗和安全性，促進了患者更好地依從治療方案，從而改善了治療結果。

 

4. 自動注射器發(fā)展的市場趨勢和見解

在通過 Google Scholar 進行文獻綜述后，發(fā)現了幾篇涉及自動注射器主題的綜述文章。主要關注其急診和慢性病管理的適應癥。另一個重要的討論領域涉及人因工程學 (HFE)，強調可用性、安全性和可靠性。此外，最近的一篇綜述概述了藥物-器械組合產品，特別強調了制劑開發(fā)的各個方面。然而，似乎缺乏專門針對基于 PFS的一次性自動注射器的全面綜合性評述。盡管具體文獻存在空白，但自動注射器仍然吸引著投資者的極大興趣。市場分析和預測一致表明，自動注射器市場正在快速擴張，預計在可預見的未來將保持這一軌跡。

4.1. 方法

系統(tǒng)的數據分析涉及自1980年以來從FDA網站獲得的NDA和BLA批準的產品。為了確保分析的清晰度和代表性，FDA數據庫中的初始過濾針對所有通過肌肉注射和皮下注射給藥的藥物，有助于識別自動注射器產品和潛在候選藥物?？股?、手術藥物和化療藥物除外，因為這些不適用于自動注射器使用場景。此外，對于市場上的產品，提交導致新劑量批準或產品修改的補充數據被記錄為新樣品。如果一種產品同時被批準用于多個劑量，則只記錄一個樣品號。

4.2. 歷史增長分析（1980-2024）

1980年至2024年FDA批準的自動注射器數量，呈現顯著的上升趨勢，反映了醫(yī)療技術的進步和對便捷藥物遞送系統(tǒng)的需求不斷增長。這一時期出現了關鍵創(chuàng)新，例如可生物降解材料的開發(fā)和更智能、更用戶友好的機制，使患有糖尿病和類風濕性關節(jié)炎等慢性病的患者更容易獲得和可靠地進行自我管理。

1987年至2024年間，共有28種用于小分子藥物的自動注射器獲得批準，涵蓋15種不同的分子。例如，EPIPEN（0.3 毫克腎上腺素）和 EPIPEN JR（0.15 毫克腎上腺素）于1987年獲得批準。腎上腺素自動注射器的追加批準發(fā)生在 2009 年、2012 年、2017 年和 2018 年。同期，已有61種生物制劑自動注射器獲得批準，代表32種不同的生物制劑。其余是生物仿制藥和這32種原始產品的補充劑。其中，修美樂是仿制藥最豐富的生物制劑，擁有9種生物仿制藥。

用于小分子藥物的自動注射器的引入明顯早于用于生物制劑的自動注射器。第一批用于小分子藥物的自動注射器EPIPEN和 EPIPEN JR于1987年獲得批準。第一個生物制劑自動注射器Humira直到2002年才獲得批準。盡管小分子自動注射器的推出較早，但其采用速度較慢。相反，生物制劑自動注射器的采用顯示出更快速、更明顯的增長趨勢。

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圖 2. 1987-2024 年 FDA 批準的自動注射器數量

4.3. 產品及適應癥分布

根據既往綜述總結的自動注射器產品適應癥，本文更新了自動注射器及其適應癥列表。本研究特別關注已獲得FDA批準的上市設備。我們篩選了1987年至 2024 年期間FDA批準的自動注射器，并對它們適用的特定緊急情況和慢性病進行了統(tǒng)計，如下表所示：

小分子藥物的適應癥可分為五類：急診、血糖調節(jié)、激素調節(jié)、神經系統(tǒng)和免疫反應。與小分子自動注射器相比，生物制劑自動注射器的適應癥主要是慢性的，沒有緊急使用。這些生物制劑中的絕大多數是單克隆抗體。

4.4. 藥物濃度趨勢

自 2016 年以來，生物制劑自動注射器的數量顯著增加。2001年至2024年，FDA批準的生物制劑自動注射器從1種（2001-2005年）激增至26種（2021-2024年），連續(xù)5年增長率分別為200%（2006-2010年）、167%（2011-2015年）、213%（2016-2020年）和4%（2021-2024年）。相比之下，小分子自動注射器的批準量僅略有增長，從2種（2001-2005 年）增加到9種（2021-2024 年）。1987年至 2024 年間，生物制劑累計占FDA 批準的 62 種自動注射器，幾乎是小分子對應類藥物29種批準的兩倍。此處對藥物濃度進行了更詳細的分析圖3.注意到沒有討論小分子自動注射器，因為緊急使用藥物的濃度受到嚴格限制。

自 2016 年以來批準的 40 種生物制劑自動注射器中，20 種的濃度為≥150 mg/mL，這表明在最近的批準中，高濃度產品的流行程度顯著。高濃度制劑（高于 100 mg/mL）占已批準產品的 82.5%（40 種中的 33 種）。在目前市場上的所有自動注射器產品中，2017 年批準的Benlysta（葛蘭素史克）含有最高的報告蛋白質濃度，高達200 mg/mL。值得注意的是，2021年1月至2024年12月獲得美國FDA批準的所有創(chuàng)新生物制劑自動注射器均采用高濃度溶液（大于100mg/mL）配制。其中，濃度最高的是Dupixent，含有175mg/mL的活性藥物成分。

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圖 3. 自 2016 年以來獲得 FDA 批準的創(chuàng)新生物自動注射器產品數量

這些發(fā)現清楚地表明，行業(yè)對自動注射器產品中的高濃度制劑的偏好日益增加，尤其是生物制劑。在最近的FDA批準中，特別是在創(chuàng)新生物制劑中，濃度始終使用超過100 mg/mL，這進一步凸顯了處方和設備設計的進步，這些進步支持開發(fā)適合自我注射的穩(wěn)定、高濃度生物溶液。

4.5. 劑量頻率

給藥頻率與用藥適應癥高度相關。如表1，小分子藥物自動注射器主要用于應急用途，占產品的69%，如圖所示圖4。

表 1. 市場上的自動注射器及其適應癥列表。

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圖 4. 小分子自動注射器和生物制劑自動注射器的注射頻率

其次是血糖調節(jié)、免疫調節(jié)、激素替代療法（特別是針對原發(fā)性性腺功能減退癥和促性腺激素減退癥等疾?。┑戎委燁悇e，這些都是需要每周給藥的慢性疾病，合計占總數的22%。偏頭痛和減退癥的給藥頻率僅為一次特殊用途，占6%。

相比之下，生物制劑的自動注射器特適用于慢性病。這些生物制品的給藥頻率主要為每周一次或每兩周一次，總計 57%。此外，12% 的藥物每月給藥一次，14% 的藥物每兩到四個星期給藥一次。

該分析揭示了基于藥物類型和適應癥的自動注射器臨床使用的不同模式。小分子自動注射器主要適用于急性或緊急情況，大多數需要一次性使用或不頻繁給藥。生物制劑自動注射器是針對慢性病開發(fā)的，大多數需要每周至每月給藥。這些發(fā)現強調，自動注射器是制藥公司在開發(fā)慢性病生物注射藥物時考慮的理想選擇，因為它們可以支持家庭環(huán)境中更好的依從性和以患者為中心的給藥。

 

5. 自動注射器轉換的技術挑戰(zhàn)與研究

當前的藥物創(chuàng)新趨勢是向高濃度、高粘度、大劑量的制劑發(fā)展，以提高治療效果。在開發(fā)早期和中期，制劑產品一般為小瓶或PFS形式，后轉化為自動注射器。然而，最終轉換為自動注射器時遇到的挑戰(zhàn)很少被制藥公司提及，而且往往被低估。

5.1. 用戶體驗和人體工程學

與傳統(tǒng)藥品不同，HFE或可用性的考慮對于開發(fā)自動注射器作為藥物-器械組合產品尤為重要，以確保在患者自我給藥期間安全和有效使用。然而，這方面往往是一個重大挑戰(zhàn)，可能會被不熟悉以設備為中心的開發(fā)的傳統(tǒng)制藥公司低估或忽視。

本文介紹了瑞士奶酪模型，為理解HFE在自動注射器設計中的作用提供了一個有價值的框架。該模型用于說明系統(tǒng)中的多層防御。具體來說，在HFE中，每片“奶酪”都代表一層針對錯誤的防御層，例如設計功能、標簽、培訓和監(jiān)管監(jiān)督，而“孔”代表每層內的潛在弱點或漏洞，如圖所示圖5。最終，系統(tǒng)各個層面的多個缺陷的積累可能會影響患者安全和用戶體驗。因此，在開發(fā)過程的早期整合HFE作為識別和減輕這些風險的主動方法至關重要。

 

 

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圖 5. 瑞士奶酪模型：設計、標簽、培訓和監(jiān)管要求協(xié)同工作，通過解決多個系統(tǒng)級別的潛在故障，最大限度地降低與用戶相關的風險。

以腎上腺素自動注射器為例，盡管腎上腺素自動注射器用戶友好，并采用隱藏式針頭設計，但研究表明，尤其是首次使用者，仍可能感到猶豫?？紤]到腎上腺素延遲給藥、劑量不足或過量的嚴重后果，強烈建議醫(yī)務人員加強正確使用腎上腺素自動注射器的教育。

用戶體驗與HFE密切相關，在自動注射器產品的整個生命周期中至關重要。必須考慮了解患者的需求，如年齡、性別和力量，并將這些見解整合到設備設計中可以增強患者的整體體驗并確保有效的藥物遞送。在一項調查患者和護士對自動注射器偏好的研究中，Erelzi（SensoReady自動注射器）以其無需按壓按鈕的簡易操作設計脫穎而出。其三角形構造增強了持握穩(wěn)定性，360度可視窗口則能提供更清晰的注射狀態(tài)反饋。研究表明早期讓患者參與迭代測試能有效提升設備可用性、用戶偏好及治療依從性。此外，制藥企業(yè)還應著力優(yōu)化設備設計與使用說明指導。

5.2. 大容量注射

通過對FDA批準的自動注射器的綜合性評述，注射量的上升趨勢是顯而易見的。皮下注射通?？山邮艿淖畲篌w積約為1.5mL。根據我們通過FDA數據庫的研究，在2020年之前，沒有體積大于 1.14 mL （1.0 mL PFS）的自動注射器獲得批準。從歷史上看，業(yè)界一直認為在10至15秒內遞送1.0mL是手持式自動注射器的可行限制。然而，最近批準的單劑量體積高達2.0 mL的產品已經證明可以成功遞送更大體積的產品。這促使制藥商用單次大劑量注射取代了兩個連續(xù)的小劑量注射。

從設備演變的角度來看，手持式注射器的最大單劑量體積已從0.8~1.0 mL 擴展到2019年左右的2.25 mL，自2022年以來推出的最新型號已達到5.5 mL，如圖6.隨著手持注射裝置的單次注射劑量不斷增加，關于使用者能夠舒適地將筆式裝置按壓在皮膚上以確保準確給藥的時間長短，已引起業(yè)界廣泛討論。這種對滯留時間的考慮與人們對身體對單次注射大容量劑量的耐受性的認識不斷加深密切相關。此外，研究表明，在模擬使用研究中，受試者無論罹患何種疾病、處于何種年齡階段、是否存在視力或靈活性障礙，均能成功完成長時間注射操作。

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圖6. 手持式注射器設備按單劑量體積演變。

從藥物開發(fā)的角度來看，增加注射體積和注射持續(xù)時間會影響藥物的擴散速率和吸收效率，因此必須在開發(fā)階段和臨床研究中仔細研究和評估。Schneider等[14]對大容量注射如何影響疼痛感知和藥代動力學（PK）的已有研究進行了很好的總結。

盡管大劑量皮下注射通常與注射部位的疼痛和不良事件相關，但大劑量皮下注射需要解決藥物耐受性、自我給藥的適用性以及與現有劑量選擇的藥代動力學等效性等問題。這些癥狀包括因皮下組織受限而導致的疼痛和不適感加劇。此外，藥物吸收率的改變可能會影響生物利用度，這是這些組織中血管活動減弱的結果。實驗結果表明，優(yōu)化針頭設計和注射速度可以顯著提高藥物生物利用度。此外，還存在組織損傷的風險，可能導致炎癥或壞死。要確保這些注射的精確性和一致性，就必須使用先進的設備，這在技術上是一項挑戰(zhàn)。此外，此類注射帶來的不適感通常會導致患者依從性下降。

5.3. 藥物粘度和穩(wěn)定性

為了滿足患者需求、提高治療效率和降低成本，制藥企業(yè)越來越注重高濃度制劑的開發(fā)。然而，這些處方通常會面臨蛋白質不穩(wěn)定性和粘度增加等挑戰(zhàn)，因為高濃度可能導致蛋白質不穩(wěn)定，從而導致聚集、沉淀或變性等問題。這些問題會嚴重損害藥物的安全性和有效性，制劑科學家對此進行了很好的總結。

新興的生物力學分析，特別是Woodley等人，已經確定注射系統(tǒng)的流體動力學參數對治療穩(wěn)定性曲線有關鍵介導作用。他們這項開創(chuàng)性研究揭示了粘度相關的壓力動態(tài)會隨流體稠度呈指數級增長（p≤5.18×10^-6），當粘度達到24.5 cP臨界值時，豬-人體組織界面壓力差可達Δ≈2 psi。

這種壓力劇增直接證實了高粘度藥物遞送過程中遇到的巨大流體阻力，其中壓敏生物制劑容易發(fā)生構象變化，從而增加蛋白質變性和聚集的風險。此外，介質依賴性壓力響應異質性（例如，肌肉與脂肪組織）表明，局部組織生物力學可能通過改變溶出動力學來調節(jié)藥物釋放曲線，為注射參數優(yōu)化提供了關鍵的流體動力學見解。

高壓注射技術使用強大的彈簧（常見于自動注射器）或氣動系統(tǒng)（常見于無針設備），以及改進的活塞設計，有助于遞送高粘度藥物。最近對高粘度制劑自動注射器的研究表明，注射性能受針頭設計的強烈影響。使用粘度約為60-400 cP的甘油溶液的研究表明，針頭直徑和壁厚的變化會顯著影響注射時間。其他研究還表明，可以考慮使用新材料和涂層來最大限度地減少注射器內部的摩擦，進一步提高給藥效率和藥物穩(wěn)定性。

5.4. 注射時間的預測

作為驅動力的彈簧是注射系統(tǒng)的一把雙刃劍。它可以用高粘度藥物溶液完成注射，由于滑動力大于20N，可能無法手動或在幾秒鐘內完成。另一方面，由于彈簧是固定的，因此由于制造過程中的濃度精度和使用溫度，盡管粘度會發(fā)生變化，但驅動力保持恒定。準確預測彈簧驅動自動注射器的注射時間對于藥物-設備組合產品設計至關重要，因為它可以確保一致的患者體驗并最大限度地減少給藥誤差。

制藥流體的流變學表征測量了不同溫度和剪切速率下的剪切應力，為預測基于注射器的注射系統(tǒng)中的注射力奠定了理化基礎。研究表明，液體的流變特性，如剪切稀化指數，會顯著影響注射時間。Allmendinger A等人指出，用于描述藥物流變學特性的Carreau模型在擬合所研究蛋白溶液較低濃度（120 mg/mL）數據時存在局限性。研究提出改進方法以獲取高剪切速率下的粘度數據。該模型的附加價值在于能整合不同測量系統(tǒng)的粘度數據，實現比現有儀器更高剪切速率下的流變表征，這對自動注射器和注射泵的設計至關重要。

在實踐中，設備專家密切監(jiān)控處方的流變行為，并優(yōu)先優(yōu)化藥物-設備組合產品設計。一種常見的方法是在開發(fā)早期讓處方科學家參與調整賦形劑和 pH值，從而微調處方的流動特性。生物制劑的處方經常使用精氨酸、甘氨酸、脯氨酸等賦形劑，有時還使用煙酰胺，通過調節(jié)蛋白質-蛋白質相互作用來降低粘度。雖然將環(huán)境 pH 值調整為遠離蛋白質的等電點 （pI） 可以通過增強靜電排斥力來降低粘度，但由于其因情況而異，藥物穩(wěn)定性仍然是首要考慮因素。剪切稀化通過在高速注射過程中降低粘度來幫助自動注射器，以確保順利遞送。相反，剪切增稠有設備故障的風險。在與注射相關的剪切速率下進行準確的流變分析對于處方開發(fā)至關重要，因為錯誤預測可能會導致代價高昂的故障。盡早集成高剪切測試可以防止后期重新設計。

Zhong等提出了另一種可應用于主動針頭自動注射器的模型。該模型準確預測注射過程中在給藥開始和結束時針頭的位置，與實驗結果吻合良好。它還能夠預測與文獻一致的注射時間。此外，每次模擬大約需要20秒的CPU時間。

5.5. 驅動誘導的蛋白質應激

彈簧驅動裝置在注射過程中對藥物蛋白質施加機械應力，可能導致蛋白質變性或聚集，從而損害藥物的穩(wěn)定性和療效。研究表明，這些裝置還可能引起空化（cavitation），其特征是液體內氣泡的形成和塌陷。這種現象會產生能夠破壞藥物分子和設備本身的沖擊波。此外，與這些裝置相關的快速加速和減速進一步使蛋白質承受機械應力，加劇變性或聚集的風險。

這些裝置中彈簧施加的力在影響空化動力學方面起著至關重要的作用，其中較高的力會增加空化氣泡的大小和影響，從而增加蛋白質損傷的可能性。羥基自由基的形成、氣/氣液和油/固液界面的相互作用，以及空化過程中的流體動力應力等因素與治療性蛋白質的變性和聚集有關。在一些自動注射器中，空化產生的壓力瞬變可能足夠大，足以導致設備故障。

準確預測自動注射器啟動時空化的發(fā)生和強度至關重要，研究設計參數對空化強度的影響也至關重要。Eshraghi等對注射器和自動注射器設計參數（如氣隙尺寸、注射器填充量、流體粘度和驅動彈簧力）對空化風險和嚴重程度的影響進行了實驗研究。他們的研究結果表明，最大空化氣泡尺寸和誘導拉伸率隨著驅動彈簧力、注射器加速度和填充量的增加而增加，并隨著粘度和氣隙大小的增加而減小。Zhang等人的研究表明，調整氣隙高度可以有效控制壓力波動并減輕蛋白質變性。此外，高粘度液體可以最大限度地減少氣泡的形成和塌陷。優(yōu)化這些因素可以最大限度地減少對蛋白質的不良影響，提高藥物的穩(wěn)定性和有效性。

5.6. 質量體系差距

盡管管理原料藥和藥品生產的藥品質量管理體系已經完善，但當這些產品轉換為自動注射器形式時，會出現重大差距。首先，設計控制將作為一種全新概念引入自動注射器等組合產品。這要求在早期開發(fā)階段進行GMP監(jiān)督，這與后期才進行正式控制的傳統(tǒng)藥物開發(fā)范式形成鮮明對比。此外，藥物屬性與設備功能的發(fā)布策略存在很大差異：藥品驗收標準通常源自歷史臨床和生產數據，而設備性能標準源自設計輸入，并通過設計驗證活動得到確認。盡管 ISO11608：醫(yī)療用針式注射系統(tǒng)不是具有約束力的監(jiān)管要求，但在建立功能發(fā)布協(xié)議時經常引用其設計驗證抽樣計劃?？s小這些差距需要建立專門的組合產品質量體系或將藥品和器械質量體系整合到一個統(tǒng)一的框架中。

 

6. 自動注射器的下一個發(fā)展前景廣闊——智能可重復使用自動注射器

隨著對更環(huán)保和更具成本效益的解決方案的需求不斷增長，可重復使用的自動注射器已成為滿足這一不斷增長的需求的可行解決方案。在領先的設備制造商中，兩個主要的可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略已經變得突出。第一個側重于材料回收，這是各行各業(yè)的常見方法。在這種策略中，用過的自動注射器通過回收計劃收集，塑料部件被部分回收以制造新的一次性設備。第二種策略以設備的可重復使用性為中心，其中自動注射器設計用于多種用途，允許用戶安全輕松地更換即用型 （RTU） 藥物容器。與回收一次性設備相比，可重復使用的自動注射器不僅通過減少醫(yī)療浪費來提高環(huán)境可持續(xù)性，而且還可以為患者節(jié)省長期成本。以下討論將更詳細地關注這種面向重復使用的方法。

預計到2035年，可重復使用的自動注射器將占據35%的市場份額，經久耐用，是慢性病管理的理想選擇。應用程序連接、劑量跟蹤和提醒等智能功能提高了便利性，確保正確使用，并提高了治療依從性。

6.1. 演變和廣泛采用

可重復使用自動注射器的發(fā)展和廣泛采用在很大程度上受到多個領域的技術進步的推動。電池技術的改進延長了設備的使用周期，提高了可靠性，使其更適合慢性病患者。同樣，注射控制機制的創(chuàng)新提高了給藥精度，降低了劑量錯誤和注射不完整的風險。先進的控制機制還可以包括自動針頭插入和縮回系統(tǒng)，通過降低意外針刺傷的風險并確保無縫注射過程來提高安全性。有些配備了反饋系統(tǒng)，例如聽覺、視覺和觸覺（振動）提示，可在注射完成或在此過程中發(fā)生任何錯誤時通知用戶，例如SHL Medical Elexy的。

FDA 批準的基于PFS的自動注射器演變、市場趨勢和開發(fā)挑戰(zhàn)

圖7. SHL Medical Elexy。

6.2. 可重復使用自動注射器面臨的挑戰(zhàn)和問題

設備耐用性和可靠性：隨著時間的推移，可重復使用的自動注射器的機械部件可能會磨損。研究表明，自動注射器的材料和設計可能會導致其在靜態(tài)機械應力下退化，從而可能影響注射過程的準確性和安全性。幸運的是，隨著材料科學的進步，這些問題通常得到了解決，利用涂層和表面改性等技術來增強耐磨性和耐腐蝕性。

清潔和維護：可重復使用的自動注射器需要定期清潔和維護，以確保正常功能并防止污染。對于缺乏專業(yè)醫(yī)療保健支持的患者來說，這可能具有挑戰(zhàn)性。

設計改進：可重復使用的自動注射器通常與智能功能集成。然而，與一次性自動注射器相比，包含這些附加功能可能會增加用戶錯誤的可能性，并降低整體易用性。為了解決自動注射器的用戶錯誤問題，研究表明，改進設備設計有助于減少錯誤。例如，一些電機設備提供分步指導或兼容的培訓套件，幫助新手用戶掌握正確的技術，從而減少對藥物浪費的焦慮和擔憂。

初始成本：有證據表明，雖然可重復使用的自動注射器從長遠來看可能具有成本效益，但對于一些患者來說，其高昂的初始購買成本可能難以承受，尤其是那些沒有保險的患者。制造商可能會提供共付額計劃來幫助患者降低成本。

 

7. 討論

基于PFS的自動注射器已成為生物制劑輸送的首選平臺，特別是對于需要定期自我給藥的慢性疾病。盡管自動注射器最初是針對小分子藥物引入的，但其早期使用主要集中在急性和緊急適應癥上。然而，近年來，這種情況已經演變?yōu)镸ounjaro和Wegovy等體重管理藥物，它們也在慢性適應癥方面受到關注。然而，自動注射器采用率最顯著的增長是生物制劑，特別是單克隆抗體，由于其適合長期治療，在過去十年中，FDA的批準和臨床使用急劇增加。

一個顯著的趨勢是轉向高濃度制劑，通常超過每毫升100毫克。這得益于制劑和設備設計的進步，使治療劑量能夠以較小的體積遞送，同時保持藥物穩(wěn)定性、療效和患者舒適度。給藥頻率是另一個關鍵方面。需要每周到每月給藥的生物制劑特別適合自動注射器，因為它們在家庭使用環(huán)境中提供便利并支持依從性。

在評估一種療法是否適合自動注射器給藥時，應考慮幾個因素。制劑的粘度和體積必須與設備功能兼容，以確保一致且可耐受的遞送。對于大容量注射，必須仔細評估較長的注射時間，以確認它們不會對藥代動力學或治療結果產生不利影響。該制劑還必須在高濃度下表現出足夠的穩(wěn)定性，以便以減少的體積有效給藥。此外，可用性也至關重要。設備開發(fā)團隊和人為因素專家的早期參與對于確保最終產品安全、直觀且可供患者使用是必要的。最終，要實現最終的自動注射器產品并獲得批準，必須滿足質量要求。

 

8. 結論

自動注射器為提高患者在藥物遞送中的自主性和依從性提供了一個強大的平臺。成功的實施依賴于綜合的早期設計和開發(fā)規(guī)劃，該規(guī)劃考慮了關鍵因素，包括給藥頻率、處方特性、設備性能和用戶體驗，并貫穿整個產品生命周期。該分析旨在支持開發(fā)更安全、更高效的自動注射器平臺，以增強用戶體驗和治療依從性。通過解決這些關鍵因素和挑戰(zhàn)，可以實現最佳治療結果，并從根本上徹底改變患者護理。

 

9. 專家意見

自動注射器已從用于急性適應癥的小眾設備迅速發(fā)展成為采用最廣泛的慢性生物遞送平臺之一。它們的興起與對需要在家庭環(huán)境中長期給藥的慢性疾病的關注擴大密切相關?；颊咴絹碓狡谕軌蜃孕薪o藥且對日常生活的干擾最小，而自動注射器通過結合給藥準確性、安全性和可用性提供了實用的解決方案。對于開發(fā)人員來說，這種轉變重新定義了產品開發(fā)：藥物制劑、設備工程和HFE 現在必須并行解決，而不是孤立地解決。

一個重要的驅動因素是向高濃度制劑的轉變，通常超過100 mg/mL。彈簧力學、注射器表面處理和創(chuàng)新針頭設計的進步使得能夠以一定的注射量皮下給藥粘性生物制劑。這些改進減輕了注射負擔，并有助于保持每周或每月給藥方案的依從性。然而，更高的藥物濃度和粘度帶來了新的技術挑戰(zhàn)：延長的注射時間可能會影響耐受性，升高的剪切力會影響蛋白質的穩(wěn)定性，并且聚集或顆粒形成的風險需要仔細控制。這些考慮因素強調了系統(tǒng)級開發(fā)的必要性，其中處方、設備和容器瓶蓋性能共同優(yōu)化。

可用性仍然同樣重要。盡管模塊化平臺設備加速了開發(fā)，但實際經驗表明，不同患者群體的自我注射通常會導致操作錯誤。來自不同地區(qū)的觀察證實，一旦產品超出對照試驗設置，給藥不完整或過早停藥等錯誤并不少見。因此，HFE 研究起著決定性的作用，因為便利性和直觀的作是可衡量的結果，可以直接降低錯誤率并提高依從性。展望未來，自動注射器不太可能融合成一種適合所有不同用戶的通用設計。相反，平臺將多樣化：針對體弱患者的低力設計、用于常規(guī)長期使用的簡化兩步設備，以及依從性數據至關重要的數字化變體。

研究和開發(fā)不斷拓寬這些可能性。聚合物或強化玻璃等材料創(chuàng)新可能會降低破損風險，而新涂層旨在最大限度地減少硅油遷移。正在改進驅動機械裝置，以縮短注射時間而不超過可容忍的力范圍。數字連接正在從試點概念發(fā)展到實際部署，盡管在可靠性、網絡安全和臨床益處方面仍然存在問題。

體載給藥系統(tǒng)（OBDS）是一個相關的比較器。它們可以在較長時間內提供更大的體積，并且可能有益于需要緩慢輸注或非常高濃度的治療。然而，OBDS通常更昂貴、技術復雜且不太謹慎，這限制了它們的廣泛應用。對于大多數生物制劑來說，手持式自動注射器仍然是更強大且被廣泛接受的解決方案，OBDS保留用于自動注射器達到實際極限的特定適應癥。

監(jiān)管是影響該領域的另一個因素。FDA即將出臺的質量管理體系法規(guī) （QMSR）與ISO13485相協(xié)調，預計到2026年將為質量、驗證和HF文檔設定新的基線。這種協(xié)調將簡化跨市場的合規(guī)性，同時也提高技術和可用性證據的標準。雖然開發(fā)需求可能會增加，但結果將是更強的可靠性和全球一致性。

展望未來，大多數新批準的生物制劑將與自動注射器配對作為默認給藥選項。連接將是常規(guī)的，HF標準將更加嚴格，反映了廣泛自我注射的現實。平臺不會是統(tǒng)一的，而是針對特定用戶群體和治療環(huán)境量身定制的。在這種環(huán)境下，自動注射器將不再被視為輔助設備，而是經過科學驗證的治療成功的重要推動因素。

 

 

 

 

本文由廣州佳譽醫(yī)療器械有限公司/佛山浩揚醫(yī)療器械有限公司聯合編輯