國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布《體外診斷試劑變更注冊審查指導(dǎo)原則》，全文如下：

 

體外診斷試劑變更注冊審查指導(dǎo)原則

 

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對體外診斷試劑變更注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對體外診斷試劑變更注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

 

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于體外診斷試劑的變更注冊，即醫(yī)療器械注冊證載明的產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、主要組成成分、預(yù)期用途、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品說明書、進(jìn)口體外診斷試劑的生產(chǎn)地址等發(fā)生變化的情況。本指導(dǎo)原則涵蓋的變更情況包括《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2021年第122號）附件6中變更注冊申報資料要求及說明下綜述資料部分產(chǎn)品變更情況描述的12種情況。

由于已上市體外診斷試劑變更的復(fù)雜性和多樣性，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展也可能出現(xiàn)新的變更情況，本指導(dǎo)原則對體外診斷試劑的變更提供了分析及評價的思路，舉例說明了一般變更情況，不能涵蓋已上市產(chǎn)品的全部變更情況。對于未列舉的情況，注冊人可參考本指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)和變更情況開展研究，基于變更對產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生影響的技術(shù)分析選擇評價或研究的方法。

本指導(dǎo)原則僅反映了當(dāng)前對變更涉及的技術(shù)問題的基本認(rèn)知。隨著認(rèn)知的不斷深入，評價或研究的方法也將持續(xù)更新，如果注冊人通過其他方法獲得充分的證據(jù)，證明變更對體外診斷試劑的安全性、有效性不會產(chǎn)生不利影響，也可以采用。

 

二、體外診斷試劑變更管理的原則

體外診斷試劑上市后的變更管理屬于產(chǎn)品全生命周期管理的一部分，建議注冊人在對產(chǎn)品設(shè)計、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制等不斷深入理解的基礎(chǔ)上，對變更進(jìn)行研究與分類，并主動對已上市產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)和創(chuàng)新。體外診斷試劑變更管理的原則包括生產(chǎn)質(zhì)量管理體系持續(xù)有效運(yùn)行和風(fēng)險管理。

（一）生產(chǎn)質(zhì)量管理體系持續(xù)有效運(yùn)行

注冊人應(yīng)建立與產(chǎn)品全生命周期相關(guān)的質(zhì)量管理體系并保持有效運(yùn)行。建立變更控制程序，有效地識別產(chǎn)品設(shè)計、開發(fā)和生產(chǎn)的更改。當(dāng)發(fā)生任何可能影響到產(chǎn)品安全性、有效性的改變時，注冊人均應(yīng)在進(jìn)行風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上，科學(xué)評價變更對產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行相應(yīng)的管理。變更控制程序一般包括更改的識別、評審、驗證、確認(rèn)（適當(dāng)時）、批準(zhǔn)后實施。注冊人應(yīng)將上述控制產(chǎn)品設(shè)計和開發(fā)更改的程序、過程及結(jié)果形成文件記錄，適用時在注冊申報資料中包含或引用上述文檔，以證明符合設(shè)計開發(fā)和生產(chǎn)更改的要求。

產(chǎn)品設(shè)計、開發(fā)和生產(chǎn)的更改可來源于上市后風(fēng)險監(jiān)測計劃，包括上市后數(shù)據(jù)采集和監(jiān)測、風(fēng)險評估、設(shè)計和過程變更等。注冊人應(yīng)充分積累上市后生產(chǎn)和使用過程的數(shù)據(jù)，對生產(chǎn)過程和產(chǎn)品設(shè)計的變更進(jìn)行評價和記錄。

（二）風(fēng)險管理

體外診斷試劑上市后，注冊人為進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量、滿足法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)要求或完善供應(yīng)鏈等原因常需要對產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系、檢驗方法、預(yù)期用途等進(jìn)行變更。根據(jù)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系要求，當(dāng)上述變化可能影響到產(chǎn)品安全性、有效性時，應(yīng)當(dāng)評價變化可能帶來的風(fēng)險，采取措施將風(fēng)險降低到可接受水平，同時應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法規(guī)的要求。

注冊人應(yīng)從產(chǎn)品的預(yù)期用途和與安全性、有效性有關(guān)的特征等方面，分析并識別變更的情況對于產(chǎn)品風(fēng)險可接受性的影響。如果變更引發(fā)潛在/可能的風(fēng)險，則需通過實施風(fēng)險控制措施、受益-風(fēng)險分析等手段進(jìn)行風(fēng)險控制。在結(jié)果顯示變更引發(fā)的綜合剩余風(fēng)險可接受的情況下進(jìn)行產(chǎn)品變更，并形成與產(chǎn)品變化相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險管理資料。

對于同時發(fā)生多項變更的情況，注冊人應(yīng)分別評估每項變更，并將這些變更作為整體綜合考慮對產(chǎn)品安全性、有效性的影響。對于與產(chǎn)品配合使用的其他產(chǎn)品發(fā)生變更的情形（例如核酸提取試劑，樣本保存液等），注冊人應(yīng)評估變更對包括產(chǎn)品在內(nèi)的檢測系統(tǒng)安全性、有效性的影響。

 

三、體外診斷試劑變更管理流程

體外診斷試劑發(fā)生變化均應(yīng)通過質(zhì)量管理體系進(jìn)行控制。如涉及醫(yī)療器械注冊證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，需進(jìn)行變更備案或變更注冊；如不涉及醫(yī)療器械注冊證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，注冊人也應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量管理體系要求做好相關(guān)工作。

注冊人名稱和住所、代理人名稱和代理人住所變化，境內(nèi)體外診斷試劑生產(chǎn)地址變化并已辦理相應(yīng)的生產(chǎn)許可，屬于需要變更備案的事項。

對于符合《總局辦公廳關(guān)于體外診斷試劑說明書文字性變更有關(guān)問題的通知》的產(chǎn)品說明書文字性變更，可由注冊人自行修改。

對于注冊證及其附件載明的其他內(nèi)容發(fā)生變化的，需要進(jìn)行變更注冊。

 

四、體外診斷試劑變更注冊審查要點(diǎn)

變更注冊事項的情形較多，注冊人需根據(jù)具體變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險分析和技術(shù)評價，綜合受益-風(fēng)險分析，確定產(chǎn)品是否適宜進(jìn)行變更，基于變更對產(chǎn)品安全性、有效性的影響，采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行相應(yīng)的評價或研究并提交資料。

變更注冊申報資料應(yīng)參考《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2021年第122號）附件6中關(guān)于體外診斷試劑變更注冊申報資料要求及說明，下面僅對部分重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行強(qiáng)調(diào)。

（一）綜述資料

綜述資料包括概述、產(chǎn)品變更情況描述和變更對產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析等。

變更情況應(yīng)清晰描述每項變更申請所對應(yīng)的產(chǎn)品變化并考慮各種變更情況的關(guān)聯(lián)，可參考注冊申報資料中綜述資料適用部分給出變化對比以及涉及變化部分內(nèi)容的說明。應(yīng)當(dāng)明確說明變更的原因及目的。

（二）非臨床資料

注冊人應(yīng)根據(jù)具體變更情況，提交風(fēng)險管理資料，并根據(jù)風(fēng)險和技術(shù)分析，提交支持產(chǎn)品變更的非臨床研究資料，如產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告、分析性能研究、穩(wěn)定性研究、陽性判斷值或參考區(qū)間研究、原材料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系的研究資料等。

應(yīng)當(dāng)注意，非臨床研究應(yīng)考慮變更可能帶來的影響涉及的研究內(nèi)容，對于某些產(chǎn)品本身不發(fā)生變化的較為單一的變更情形，如為符合新的國家標(biāo)準(zhǔn)品或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的產(chǎn)品技術(shù)要求的變更、貨架有效期的延長、使用穩(wěn)定性的變化、樣本穩(wěn)定性的變化等，非臨床研究一般僅需針對變更指標(biāo)本身涉及的內(nèi)容進(jìn)行驗證并提交支持證據(jù)，而對于大多數(shù)涉及產(chǎn)品主要原材料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系（如反應(yīng)條件，樣本、試劑用量或檢驗步驟）等產(chǎn)品本身發(fā)生變更的情形，應(yīng)評估具體變更帶來的影響，如可能影響的分析性能、穩(wěn)定性、陽性判斷值等，進(jìn)行充分的變更驗證。

推薦采用相關(guān)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則、行業(yè)公認(rèn)的性能評價指南推薦的研究方法評價變更對產(chǎn)品安全性、有效性的影響。如采用其他替代方法，應(yīng)充分說明其科學(xué)合理性。評價的結(jié)果應(yīng)充分證明變更未對產(chǎn)品安全性、有效性產(chǎn)生不利影響。

（三）臨床評價資料

對于可能影響產(chǎn)品臨床性能的變更情形，如主要原材料生產(chǎn)商的變更，主要生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系的顯著變更，陽性判斷值的變更，預(yù)期用途的變更，增加與原樣本類型不可比的樣本類型的變更等，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床評價并提交臨床評價資料。

臨床評價資料包括臨床試驗和免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價。具體應(yīng)參考《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》或《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》。

（四）產(chǎn)品說明書

以對比表形式詳細(xì)描述說明書變更內(nèi)容，并提交變更前、后的產(chǎn)品說明書。

（五）質(zhì)量管理體系文件

變更的具體原因或目的涉及原材料、生產(chǎn)工藝實質(zhì)性變化的，注冊人應(yīng)提交涉及產(chǎn)品變更項目的相關(guān)質(zhì)量體系文件，監(jiān)管部門將針對變化部分進(jìn)行質(zhì)量管理體系核查。

注冊人提交含自檢項目的檢驗報告時，應(yīng)提供檢驗相關(guān)的質(zhì)量管理體系文件清單。

 

五、體外診斷試劑的常見變更情形

以下針對各種產(chǎn)品變更情形，分別描述對于單一變更情形進(jìn)行分析、評價或研究的考慮因素以及涉及的部分重點(diǎn)申報資料的注意事項。實際情況中常有同時發(fā)生多項變更的情形，對于同時發(fā)生多項變更的情形，應(yīng)綜合考慮各項變更之間的關(guān)聯(lián)以及交互作用，并充分評價其對產(chǎn)品安全性、有效性的影響。

（一）預(yù)期不增加額外風(fēng)險的情形

1.變更情形

1.1產(chǎn)品名稱文字性變化。

1.2不影響產(chǎn)品性能或穩(wěn)定性的包裝規(guī)格變化：例如產(chǎn)品組成的最小包裝不變，僅包裝數(shù)量發(fā)生變化。

1.3說明書中更新注意事項、警示信息，不涉及產(chǎn)品的實質(zhì)性變化。

1.4產(chǎn)品技術(shù)要求及附錄中僅文字的修改，不涉及技術(shù)內(nèi)容或者產(chǎn)品的實質(zhì)性變化。

1.5刪除適用機(jī)型、包裝規(guī)格、樣本類型。

1.6進(jìn)口體外診斷試劑生產(chǎn)地址的文字變化。

1.7其他不增加風(fēng)險的非實質(zhì)性變化。

2.申報資料要求

包括概述和產(chǎn)品變更情況描述，說明變更的原因并明確具體變更事項，必要時提交支持變更的相關(guān)資料。涉及產(chǎn)品技術(shù)要求或說明書變化的應(yīng)列表說明具體內(nèi)容。

（二）有潛在風(fēng)險/可能風(fēng)險的情形

大部分的變更屬于有潛在風(fēng)險的情形，需要進(jìn)行非臨床研究和/或臨床評價，確定不增加風(fēng)險，或者雖然增加了部分風(fēng)險但是剩余風(fēng)險可接受，同時增加受益。如果產(chǎn)品變化導(dǎo)致風(fēng)險增加且未增加受益，則不建議變更。

1.包裝規(guī)格變化

1.1評價思路

包裝規(guī)格變化時，需要根據(jù)變更前后包裝規(guī)格的差異，識別潛在風(fēng)險并針對這些風(fēng)險因素進(jìn)行驗證。對于變更前后包裝規(guī)格的包裝形式（如聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Polymerase Chain Reaction, PCR）檢測產(chǎn)品多人份包裝和單管單人份包裝）、反應(yīng)形式（如膠體金檢測卡型、杯型）存在差異的情形，應(yīng)進(jìn)行變更后包裝規(guī)格的分析性能研究。

若包裝規(guī)格的裝量或容器等發(fā)生顯著變化，導(dǎo)致其蒸發(fā)、損耗等風(fēng)險增加，應(yīng)考慮產(chǎn)品的貨架有效期、使用穩(wěn)定性是否發(fā)生變化，必要時進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。

1.2申報資料的注意事項

概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)清晰描述包裝規(guī)格之間的差異，包括裝量、包裝材料、包裝形式等的變化情況，并明確不同規(guī)格之間是否存在其他關(guān)聯(lián)的差異，如適用機(jī)型、反應(yīng)體系等。

產(chǎn)品風(fēng)險管理資料應(yīng)針對包裝規(guī)格變化進(jìn)行分析，結(jié)合包裝規(guī)格的變更是否影響產(chǎn)品性能、是否影響產(chǎn)品穩(wěn)定性等方面進(jìn)行風(fēng)險評價，并說明風(fēng)險控制措施與剩余風(fēng)險。

需要進(jìn)行分析性能研究時，資料一般應(yīng)包括采用新的多批次包裝規(guī)格產(chǎn)品對主要分析性能進(jìn)行的研究，包括分析靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度等研究資料。

需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究時，資料一般應(yīng)包括新的包裝規(guī)格的相關(guān)穩(wěn)定性研究，如實時穩(wěn)定性和使用穩(wěn)定性研究資料。

2.產(chǎn)品儲存條件及有效期變化

2.1評價思路

產(chǎn)品儲存條件及有效期變化包括實時穩(wěn)定性和使用穩(wěn)定性，如改變儲存條件、延長有效期、改變機(jī)載條件或機(jī)載有效期、改變開瓶有效期等。與儲存條件及有效期相關(guān)的變更一般僅需開展相關(guān)的穩(wěn)定性研究。

2.2申報資料的注意事項

概述和產(chǎn)品變更情況描述，詳細(xì)說明變更的原因及具體的變更情形。

產(chǎn)品風(fēng)險管理資料主要針對儲存條件及有效期的變化進(jìn)行風(fēng)險分析和風(fēng)險管理。

穩(wěn)定性研究資料，對于產(chǎn)品貨架有效期相關(guān)的儲存條件和效期的變化，需要提交至少三批試劑進(jìn)行的實時穩(wěn)定性研究資料。對于機(jī)載穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等變更，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)條件下的穩(wěn)定性研究，提供支持證據(jù)。

3.適用儀器變化

3.1評價思路

增加或改變適用機(jī)型，首先應(yīng)對新的適用機(jī)型進(jìn)行分析，確認(rèn)新增機(jī)型與原適用機(jī)型之間的差異，主要是工作原理、檢測步驟、反應(yīng)條件控制、信號處理方式、分析前處理步驟等，如新增機(jī)型與已上市機(jī)型存在上述顯著差異，應(yīng)考慮按照性能建立及驗證的方式進(jìn)行新機(jī)型的分析性能研究。如經(jīng)比較認(rèn)為新增機(jī)型與原適用機(jī)型基本等同，可基于風(fēng)險分析對已批準(zhǔn)產(chǎn)品的性能指標(biāo)進(jìn)行合理驗證。由于不同機(jī)型的操作一般存在差異，所以無論進(jìn)行性能建立還是性能驗證，其中的精密度研究均推薦采用新增機(jī)型進(jìn)行重復(fù)性和中間精密度研究。如有證據(jù)證明新增機(jī)型與原適用機(jī)型等同，例如通過模塊化疊加增加通量且模塊相同、僅外觀變化、僅增加打印模塊等情形，則無需開展新機(jī)型的分析性能研究。

實際情況中，適用機(jī)型的變化往往伴隨或引發(fā)其他的變更事項，例如不同機(jī)型適用不同的包裝規(guī)格、有不同的檢測步驟或反應(yīng)體系、量值的差異、機(jī)載條件不同等，這些變更可能帶來試劑在不同機(jī)型上分析性能和臨床性能的差異，需要特別予以關(guān)注。

在性能研究過程中，應(yīng)關(guān)注采用變更前后機(jī)型檢測獲得的量值是否存在差異，如果存在差異，需要考慮陽性判斷值/參考區(qū)間是否發(fā)生變化并進(jìn)行相應(yīng)研究。

如新增機(jī)型上機(jī)載條件發(fā)生變化，需要進(jìn)行機(jī)載穩(wěn)定性研究。

對于試劑在組成成分、生產(chǎn)工藝和預(yù)期用途無變化的情況，如在新增機(jī)型上試劑和樣本加樣量均無變化或雖有變化，但反應(yīng)體系中試劑、樣本加樣量整體比例不變時，一般無需進(jìn)行臨床評價；如在新增機(jī)型上試劑的反應(yīng)體系發(fā)生顯著變化，需針對此項變化內(nèi)容開展相應(yīng)的臨床評價。如在新增機(jī)型上的反應(yīng)條件或者程序有顯著變化，也需進(jìn)行臨床評價。

3.2申報資料的注意事項

概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)詳細(xì)描述變更的適用機(jī)型，并說明變更機(jī)型與原適用機(jī)型之間的差異。說明機(jī)型的變化是否合并或引發(fā)其他變更，特別是合并試劑的規(guī)格、檢測步驟、機(jī)載穩(wěn)定性以及機(jī)型之間差異引發(fā)檢測信號或結(jié)果的量值等變化的情形。

產(chǎn)品風(fēng)險管理資料，應(yīng)詳細(xì)分析變更機(jī)型的風(fēng)險，并說明風(fēng)險控制措施等。

分析性能評估，一般需要提交準(zhǔn)確度、精密度、測量區(qū)間及可報告區(qū)間、分析靈敏度、校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品賦值等主要性能指標(biāo)的研究資料。其中對于某些差異較大的新機(jī)型，如新增機(jī)型上檢測步驟等顯著變化的，應(yīng)提交多批次試劑分析性能建立和驗證研究資料；對于經(jīng)比對與原適用機(jī)型無顯著差異的新機(jī)型，可提交多批次試劑分析性能驗證研究資料；對于無實質(zhì)變化的新增機(jī)型，如前文所述僅通過疊加模塊增加通量的新機(jī)型，可提交詳細(xì)的機(jī)型比對資料證明其等同性，無需提交新的分析性能研究資料。

涉及機(jī)載穩(wěn)定性變化的，應(yīng)提交新機(jī)型上機(jī)載穩(wěn)定性研究資料。

涉及檢測結(jié)果量值發(fā)生明顯變化的，需提交陽性判斷值/參考區(qū)間研究資料。如陽性判斷值或參考區(qū)間因此發(fā)生變更，需提交臨床評價資料。涉及反應(yīng)體系或檢測步驟顯著變化的，也需提交臨床評價資料。應(yīng)當(dāng)注意，無論上述因素是否發(fā)生變化，如經(jīng)分析性能研究發(fā)現(xiàn)在新增機(jī)型上產(chǎn)品性能發(fā)生變化，影響產(chǎn)品的臨床性能，如有臨床意義的靈敏度、特異性變化等情形，也需要提交臨床評價資料。

4.陽性判斷值或參考區(qū)間變化

4.1評價思路

陽性判斷值發(fā)生變化的，除進(jìn)行新的陽性判斷值研究之外，還應(yīng)考慮陽性判斷值對于分析性能以及臨床性能的影響，開展分析性能的研究與臨床評價。分析性能的研究應(yīng)充分分析與陽性判斷值變化相關(guān)的所有指標(biāo)，一般情況下陽性判斷值的變化是基于產(chǎn)品本身的變更產(chǎn)生的，因此分析性能的研究需要開展多批次的研究，且各個性能指標(biāo)的研究應(yīng)充分考慮其變化的可能，必要時開展新的建立與驗證研究。陽性判斷值的變化預(yù)期會對產(chǎn)品臨床性能帶來影響，因此需開展臨床評價。

參考區(qū)間的變化，應(yīng)區(qū)分不同情形。由于產(chǎn)品本身變更帶來的參考區(qū)間變化，如涉及樣本類型、臨床適應(yīng)證或產(chǎn)品性能指標(biāo)變化，除需進(jìn)行參考區(qū)間的建立或驗證外，應(yīng)綜合分析變更情形，對可能影響的分析性能進(jìn)行研究，并進(jìn)行臨床評價；對于產(chǎn)品本身未發(fā)生變化，僅因為納入更多人群進(jìn)行評價而引起的參考區(qū)間的更新，一般不需進(jìn)行分析性能研究和臨床評價，但上述情況中如果參考區(qū)間發(fā)生顯著變化的，需充分分析其影響，參照前一種情形進(jìn)行相關(guān)研究。

4.2申報資料的注意事項

概述和產(chǎn)品變更情況描述，需詳細(xì)說明陽性判斷值/參考區(qū)間變更的原因，變更的具體情況以及相關(guān)的產(chǎn)品其他變更內(nèi)容。

產(chǎn)品風(fēng)險管理資料，應(yīng)結(jié)合陽性判斷值/參考區(qū)間變化的原因進(jìn)行風(fēng)險分析，對引發(fā)該變更的其他變更綜合研判風(fēng)險，包括對產(chǎn)品性能的影響，詳述風(fēng)險分析與風(fēng)險控制措施。

陽性判斷值/參考區(qū)間研究資料，針對變更陽性判斷值或參考區(qū)間開展新的研究，提交詳細(xì)的研究資料。

應(yīng)關(guān)注所有與陽性判斷值變化或參考區(qū)間變化相關(guān)的分析性能的驗證，提交涉及產(chǎn)品本身變化等情形的多批次產(chǎn)品的相關(guān)分析性能指標(biāo)的新的建立和驗證研究資料，如分析靈敏度、準(zhǔn)確性、精密度等。

提交針對變更后的陽性判斷值進(jìn)行的臨床評價資料。對于產(chǎn)品本身變化引起的參考區(qū)間變化或參考區(qū)間顯著變化的情況，提交臨床評價資料。

5.第三類體外診斷試劑原材料的相關(guān)變化

5.1評價思路

對于產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中載明的原材料變化，未實質(zhì)構(gòu)成新產(chǎn)品的情形，例如脫氧核糖核酸聚合酶（DNA polymerase）、脫氧三磷酸核苷（Deoxy-ribonucleoside triphosphate、dNTP）等參與核心反應(yīng)體系的原材料的來源（申請人自制/外購及生產(chǎn)商）或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、其他主要原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化的情況，需要對變化后的原材料進(jìn)行研究，并與變化前原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，確保原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不降低。上述情況不含核心反應(yīng)體系的抗原、抗體的實質(zhì)性變化。

產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系、分析性能、陽性判斷值或參考區(qū)間、穩(wěn)定性、臨床性能等可能會受到原材料變化的影響，需要在風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上，根據(jù)受到影響的具體情況，針對變化后原材料的固定搭配組合生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行相應(yīng)的研究。

對于核心反應(yīng)體系原材料生產(chǎn)商變化的情形，應(yīng)對變更后產(chǎn)品進(jìn)行充分的分析性能研究并進(jìn)行臨床評價。注意核心反應(yīng)體系的抗原、抗體生產(chǎn)商變化的情形經(jīng)常屬于實質(zhì)性變化，不適用于此情形。

對于核心反應(yīng)體系原材料僅質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化、產(chǎn)品非核心反應(yīng)體系原材料發(fā)生變化的情形，應(yīng)判斷變化對產(chǎn)品的影響，進(jìn)行分析性能研究，必要時開展臨床評價。

對于第二類或第三類體外診斷試劑產(chǎn)品說明書中主要組成成分、注冊證及其附件中載明的原材料濃度/含量發(fā)生類似變化的情形，可參考上述思路進(jìn)行分析。例如緩沖體系的變更，應(yīng)進(jìn)行分析性能研究以確定該變更是否影響產(chǎn)品性能，如產(chǎn)品性能受到影響，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行臨床評價。如原材料變更預(yù)期影響產(chǎn)品穩(wěn)定性，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。

5.2申報資料的注意事項

概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)詳述主要原材料變更的具體情況，變更的原因。

產(chǎn)品風(fēng)險管理資料，風(fēng)險分析應(yīng)注意綜合考慮原材料變更可能對產(chǎn)品本身及性能帶來的影響，分析變更帶來的風(fēng)險及必要的控制措施，不應(yīng)局限于原材料變更本身的風(fēng)險。

主要原材料研究資料，需結(jié)合變更情形進(jìn)行研究，如變更生產(chǎn)商，應(yīng)對新的生產(chǎn)商提供的原材料進(jìn)行選擇研究并確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)明確說明理由并對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗證。

對于核心反應(yīng)體系原材料的變更的情形應(yīng)提交多批次變更后產(chǎn)品的分析性能研究資料，與其他變更情形相比，原材料的變更在分析性能中除了分析靈敏度、準(zhǔn)確度、精密度、測量區(qū)間/可報告范圍等主要指標(biāo)外，還應(yīng)關(guān)注變更是否影響產(chǎn)品的特異性指標(biāo)。對于其他原材料相關(guān)的變更，應(yīng)提交與變更可能影響的性能指標(biāo)相關(guān)的分析性能研究資料。適用多個機(jī)型情況下，如經(jīng)對比機(jī)型間無顯著差異，可使用代表機(jī)型進(jìn)行相關(guān)研究。

對于核心反應(yīng)體系原材料生產(chǎn)商變化的情形以及其他影響產(chǎn)品臨床性能的原材料變化的情形，應(yīng)提交相應(yīng)的臨床評價資料。

6.第三類體外診斷試劑生產(chǎn)工藝變化

6.1評價思路

第三類體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求中載明的生產(chǎn)工藝發(fā)生變化的情況，需要進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，確認(rèn)變更后生產(chǎn)工藝的合理性，并確保質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)不降低。

產(chǎn)品的分析性能、臨床性能等可能會受到生產(chǎn)工藝變化的影響，需要在風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上，根據(jù)受到影響的具體情況，針對生產(chǎn)工藝變化后生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行相應(yīng)的研究。對于主要生產(chǎn)工藝過程變化的情形，如關(guān)鍵工序和特殊過程等，應(yīng)對新生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行多批次充分的分析性能驗證，并進(jìn)行臨床評價。對于產(chǎn)品技術(shù)要求中載明的其他生產(chǎn)工藝發(fā)生變化的，應(yīng)評估工藝變化對產(chǎn)品性能的影響，基于風(fēng)險評估結(jié)果決定是否需要進(jìn)行相應(yīng)的分析性能研究，必要時進(jìn)行臨床評價。

6.2申報資料的注意事項

概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)詳細(xì)描述生產(chǎn)工藝變化的原因、具體變化情況。

產(chǎn)品風(fēng)險管理資料，需評估具體的生產(chǎn)工藝變化的風(fēng)險，采取的控制措施等。

生產(chǎn)工藝研究資料，應(yīng)提交針對變更部分進(jìn)行的工藝驗證資料。

對于主要生產(chǎn)工藝過程變化的情形應(yīng)提交多批次變更后產(chǎn)品的分析性能研究資料以及臨床評價資料。其他生產(chǎn)工藝發(fā)生變化的，提交相應(yīng)的分析性能研究資料。

7.反應(yīng)體系變化

7.1評價思路

反應(yīng)體系包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如有）、結(jié)果判讀方式等。對于產(chǎn)品說明書中載明的反應(yīng)體系發(fā)生變化的情形，需要對變化后的反應(yīng)體系進(jìn)行研究，確認(rèn)變更后反應(yīng)體系的合理性。應(yīng)進(jìn)行分析性能研究，另外對比變更前后檢測結(jié)果量值/信號值的差異，考慮陽性判斷值/參考區(qū)間是否發(fā)生變化。

對于反應(yīng)體系的樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法等發(fā)生顯著變化的情形，應(yīng)針對此項變化內(nèi)容進(jìn)行相應(yīng)的臨床評價。其他情形的反應(yīng)體系變更，如經(jīng)臨床前研究認(rèn)為可能影響產(chǎn)品臨床性能，亦應(yīng)進(jìn)行臨床評價。

對于某些反應(yīng)體系輕微調(diào)整優(yōu)化的情形，如增加或變更質(zhì)控方法、反應(yīng)體系等比例擴(kuò)大的情形、增加相同方法的核酸提取試劑以及其他經(jīng)分析性能研究認(rèn)為不影響產(chǎn)品性能的情形，無需進(jìn)行臨床評價。

7.2申報資料的注意事項

概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)詳細(xì)描述反應(yīng)體系變更的原因及具體變更情況。

產(chǎn)品風(fēng)險管理資料，應(yīng)充分分析反應(yīng)體系變更對產(chǎn)品性能的影響帶來的風(fēng)險，并詳述控制措施。

反應(yīng)體系研究資料，應(yīng)提交進(jìn)行反應(yīng)體系優(yōu)化的研究資料及必要的驗證資料。

分析性能評估資料，主要反應(yīng)體系的變化可能對產(chǎn)品的性能產(chǎn)生影響，需提交多批次產(chǎn)品充分的分析性能研究資料，包括準(zhǔn)確度、精密度、測量區(qū)間及可報告區(qū)間、靈敏度、分析特異性等。反應(yīng)體系的輕微優(yōu)化可提交相關(guān)的分析性能的驗證資料。如反應(yīng)體系變更導(dǎo)致檢測結(jié)果量值變化，應(yīng)對陽性判斷值/參考區(qū)間進(jìn)行研究，提交相應(yīng)的研究資料。

對于反應(yīng)體系的樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法等發(fā)生顯著變化的情形，提交相應(yīng)的臨床評價資料。

8.進(jìn)口體外診斷試劑生產(chǎn)地址變化

8.1評價思路

進(jìn)口體外診斷試劑生產(chǎn)地址發(fā)生變化，需要使用在新的地址生產(chǎn)的多批次試劑進(jìn)行分析性能主要指標(biāo)的驗證，包括準(zhǔn)確度、精密度、分析靈敏度和線性，確認(rèn)新的生產(chǎn)地址生產(chǎn)的產(chǎn)品性能指標(biāo)符合要求。

8.2申報資料的注意事項

概述和產(chǎn)品變更情況描述，主要明確具體的地址變更情況，并明確相關(guān)的產(chǎn)品及生產(chǎn)質(zhì)量管理體系是否等同。

產(chǎn)品風(fēng)險管理資料，應(yīng)針對生產(chǎn)地址變更進(jìn)行風(fēng)險分析，并說明風(fēng)險控制措施。

提交新地址生產(chǎn)產(chǎn)品的分析性能驗證資料。適用多個機(jī)型情況下，如經(jīng)對比機(jī)型間無顯著差異，可使用代表機(jī)型進(jìn)行相關(guān)驗證。

9.適用的樣本類型變化

9.1評價思路

根據(jù)變化后樣本類型與原樣本類型是否可比，劃分為以下兩種情況。其中可比樣本，一般指取樣部位與樣本基質(zhì)無顯著差異、性能指標(biāo)相同、陽性判斷值或參考區(qū)間相同、預(yù)期人群一致、臨床意義相同等。反之，則應(yīng)視為不可比樣本。

對于增加具有可比性的樣本類型，可選擇具有統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對研究或分析性能驗證。對于增加不具有可比性的樣本類型，應(yīng)對新增樣本類型進(jìn)行分析性能評估、陽性判斷值或參考區(qū)間研究以及臨床評價，同時應(yīng)關(guān)注是否同步調(diào)整企業(yè)參考品的設(shè)置。?

無論增加何種樣本類型，均需對新增的樣本類型進(jìn)行樣本穩(wěn)定性研究。

9.2申報資料的注意事項

概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)說明樣本類型變更的具體情形，說明新增樣本與原批準(zhǔn)樣本類型的差異。

產(chǎn)品風(fēng)險管理資料，應(yīng)針對樣本類型的變更以及與之相關(guān)的性能等方面的影響進(jìn)行風(fēng)險分析，包括新增樣本的臨床預(yù)期用途相關(guān)風(fēng)險分析，說明風(fēng)險控制措施。

分析性能評估資料，應(yīng)提交新增樣本的適用性研究資料、樣本穩(wěn)定性研究資料。對于可比的樣本類型，提交新增樣本類型的同源比對研究資料或主要分析性能驗證資料。增加不具有可比性的樣本類型，分析性能評估資料應(yīng)包括準(zhǔn)確度、精密度、測量區(qū)間及可報告區(qū)間、分析靈敏度、分析特異性、包容性等研究資料，分析特異性研究資料應(yīng)充分考慮新增樣本的基質(zhì)不同、采樣部位不同等帶來的新的特異性驗證需要；必要時提交新的企業(yè)參考品的驗證資料。

對于增加不具有可比性的樣本類型，還需提交新增樣本類型的陽性判斷值或參考區(qū)間研究資料以及臨床評價資料。

10.適用人群變化，臨床適應(yīng)證等預(yù)期用途內(nèi)容變化

10.1評價思路

適用人群變化，臨床適應(yīng)證發(fā)生變化，原則上需要進(jìn)行臨床評價，如涉及產(chǎn)品分析性能、陽性判斷值或參考區(qū)間等變化的需進(jìn)行相應(yīng)研究。同時應(yīng)關(guān)注是否同步調(diào)整企業(yè)參考品的設(shè)置。

10.2申報資料的注意事項

概述和產(chǎn)品變更情況描述，應(yīng)詳細(xì)描述預(yù)期用途變更的依據(jù)、原因以及具體的變更情形，并明確說明產(chǎn)品是否同步發(fā)生其他變更。

產(chǎn)品風(fēng)險管理資料，主要針對產(chǎn)品用于新的預(yù)期用途、適用人群或適應(yīng)證分析臨床的風(fēng)險，采取的控制措施及剩余風(fēng)險情況。

產(chǎn)品預(yù)期用途的變化主要通過臨床評價提供支持證據(jù)，應(yīng)依據(jù)新的預(yù)期適用人群、適應(yīng)證制定臨床評價入組標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行相應(yīng)研究并提交相關(guān)的研究資料。

如為實現(xiàn)新的預(yù)期用途產(chǎn)品本身發(fā)生其他變更的，如調(diào)整陽性判斷值/參考區(qū)間、調(diào)整產(chǎn)品分析靈敏度等性能指標(biāo)等，還應(yīng)進(jìn)行對應(yīng)的研究并提交相關(guān)的研究資料，如產(chǎn)品分析性能、陽性判斷值或參考區(qū)間研究以及企業(yè)參考品的驗證資料等。

11.產(chǎn)品技術(shù)要求、說明書變化

11.1評價思路

產(chǎn)品技術(shù)要求、說明書變化可能涉及上述任何情形，需要根據(jù)具體變化內(nèi)容綜合進(jìn)行判斷并歸類。如產(chǎn)品本身發(fā)生變化時，產(chǎn)品說明書與產(chǎn)品技術(shù)要求相應(yīng)內(nèi)容需同步進(jìn)行變更。還有單純產(chǎn)品說明書或產(chǎn)品技術(shù)要求的變更，如產(chǎn)品說明書技術(shù)內(nèi)容文字的變更、產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)或檢驗方法發(fā)生變化、為符合新的國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行的產(chǎn)品技術(shù)要求的變更等。

11.2申報資料的注意事項

對于說明書的變更，需提交說明書變更對比表，明確變更內(nèi)容并提交依據(jù)。對于產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)或檢驗方法、國家標(biāo)準(zhǔn)品相關(guān)的變更，需提交產(chǎn)品技術(shù)要求變更對比表，產(chǎn)品檢驗報告。

對于原產(chǎn)品檢驗報告中使用的包裝規(guī)格、檢測系統(tǒng)等對于變更后產(chǎn)品不具有代表性的情形，應(yīng)采用具有代表性的包裝規(guī)格、檢測系統(tǒng)進(jìn)行產(chǎn)品檢驗。

以上列舉的11種情形為常見變更的單一情形。實際情況中，體外診斷試劑的變更常是多項同步、相互關(guān)聯(lián)的，在進(jìn)行產(chǎn)品變更時，應(yīng)充分分析變更可能給產(chǎn)品帶來的影響，進(jìn)行必要的非臨床研究和臨床評價研究。需要注意的是，某些通過非臨床評價能夠充分驗證的單一變更事項，如合并其他變更時應(yīng)考慮其對產(chǎn)品的整體影響是否顯著，必要時需進(jìn)行臨床評價。

本指導(dǎo)原則僅對變更可能需要開展的非臨床與臨床評價研究進(jìn)行分析，未包括注冊申報資料要求中的其他資料要求，如監(jiān)管信息、質(zhì)量管理體系文件等。

 

六、不適用于體外診斷試劑變更注冊的情形

對于核心反應(yīng)體系原材料的抗原、抗體實質(zhì)性改變（例如蛋白結(jié)構(gòu)和序列、型別、生物學(xué)來源、單克隆或多克隆、克隆株、免疫刺激原等）或待測物的引物、探針核酸序列改變、增加核心反應(yīng)成分、產(chǎn)品檢驗原理發(fā)生實質(zhì)性改變等構(gòu)成新產(chǎn)品的情形，應(yīng)按照產(chǎn)品注冊進(jìn)行辦理。

 

七、參考文獻(xiàn)

[1] 中華人民共和國國務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例:中華人民共和國國務(wù)院令第739號[Z].

[2] 國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法：國家市場監(jiān)督管理總局令第48號[Z].

[3] 國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告：國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號[Z].

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于體外診斷試劑說明書文字性變更有關(guān)問題的通知：食藥監(jiān)辦械管〔2016〕117號[Z].

 

 

 

 

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