摘要

胰島素生物類似藥在糖尿病治療中應(yīng)用廣泛，其療效與安全性評(píng)價(jià)備受關(guān)注。近10年來，超百例樣本的國內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，在調(diào)控糖化血紅蛋白、空腹血糖及餐后血糖等指標(biāo)水平方面，胰島素生物類似藥與原研藥總體療效相當(dāng)，但存在部分研究結(jié)論分歧(4項(xiàng)研究結(jié)果表明胰島素生物類似藥更優(yōu)，1項(xiàng)研究認(rèn)為原研藥更佳)。安全性方面，二者低血糖發(fā)生率多無顯著差異，也有研究指出胰島素生物類似藥更具優(yōu)勢(shì)。值得注意的是，患者個(gè)體差異、研究設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)完整性等因素均會(huì)對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生影響。未來，需開展更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、樣本量充足且長期隨訪的研究，綜合考慮多方面因素，以全面、準(zhǔn)確地評(píng)估胰島素生物類似藥的療效與安全性，為臨床合理用藥提供更可靠依據(jù)。

關(guān)鍵詞

胰島素，胰島素生物類似藥，原研胰島素，療效評(píng)價(jià)，安全性評(píng)價(jià)

糖尿病是嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題，若不加控制，易引發(fā)失明、心血管疾病、腎衰竭及下肢截肢等嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。其中，2型糖尿病最為常見，因胰島素抵抗或分泌相對(duì)不足，導(dǎo)致患者血糖異常升高[2]。胰島素是控制糖尿病的關(guān)鍵手段。隨著全球糖尿病患病率持續(xù)升高，胰島素使用呈現(xiàn)臨床必需、用量大、采購金額高的特點(diǎn)。

2021年11月5日，國家組織藥品聯(lián)合采購辦公室發(fā)布《全國藥品集中采購文件(胰島素專項(xiàng))(GY-YD2021-3)》[3]，第六批國家組織藥品集中帶量采購(胰島素專項(xiàng))正式啟動(dòng)，并于2021年11月30日公布中選結(jié)果[4]。11家企業(yè)的43個(gè)產(chǎn)品參與申報(bào)，42個(gè)產(chǎn)品中選，申報(bào)企業(yè)全部入選[5]。此次胰島素集中帶量采購品種涵蓋餐時(shí)人胰島素、基礎(chǔ)人胰島素、預(yù)混人胰島素、餐時(shí)胰島素類似物、基礎(chǔ)胰島素類似物和預(yù)混胰島素類似物6大類。胰島素專項(xiàng)集中帶量采購，既是集中帶量采購藥品從化學(xué)藥向生物藥領(lǐng)域的首次拓展，也是對(duì)未通過一致性評(píng)價(jià)藥品集中帶量采購的首次探索。

生物類似藥指在質(zhì)量、安全性與有效性上，與已獲批原研藥相似的治療用生物制品。胰島素生物類似藥是生物類似藥的一種。以原研藥特性為基礎(chǔ)研發(fā)生物類似藥，成本低，大大提升了生物類似藥的可及性[6]?！渡镱愃扑幯邪l(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[7]和《生物類似藥研發(fā)相關(guān)問題問與答》[8]中指出，生物類似藥無需獨(dú)立驗(yàn)證安全性與有效性，通過藥學(xué)、非臨床和臨床比對(duì)試驗(yàn)逐步證明與原研參照藥高度相似性即可，其評(píng)價(jià)涵蓋藥學(xué)研究(如質(zhì)量屬性、生產(chǎn)工藝等方面相似性)、非臨床研究(藥效學(xué)等試驗(yàn)結(jié)果相似性)和臨床研究(臨床藥理學(xué)、臨床有效性、安全性及免疫原性研究)，評(píng)價(jià)工作遵循比對(duì)、逐步遞進(jìn)、一致性和相似性評(píng)價(jià)等原則，以保障生物類似藥在質(zhì)量、安全性和有效性上與參照藥相似。我國多種胰島素制劑在《胰島素類產(chǎn)品生物類似藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》頒布之前已投入市場(chǎng)，大多是按照2007年《藥品注冊(cè)管理辦法》生物制品注冊(cè)分類中“已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品”進(jìn)行申報(bào)，只能稱之為“已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品”，本文中統(tǒng)一稱為“胰島素生物類似藥”，但需注意其研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)行生物類似藥存在差異?！渡镱愃扑幣R床應(yīng)用管理專家共識(shí)(第一版)》也強(qiáng)調(diào)，需要積極開展胰島素生物類似藥真實(shí)世界研究和臨床綜合評(píng)價(jià)，為合理用藥提供依據(jù)[9]。目前，胰島素生物類似藥與原研胰島素臨床療效、安全性是否一致仍缺乏證據(jù)支撐，需要更多的臨床研究加以驗(yàn)證，全面評(píng)估二者在真實(shí)診療場(chǎng)景中的差異。

1胰島素生物類似藥評(píng)價(jià)研究現(xiàn)狀

1.1 國內(nèi)研究現(xiàn)狀

1.1.1 胰島素生物類似藥的生物等效性研究

國內(nèi)研究多采用動(dòng)物模型或健康受試者驗(yàn)證胰島素生物類似藥與原研藥的生物等效性，見表1。例如，通過檢測(cè)犬的藥動(dòng)學(xué)(PK)參數(shù)，如峰濃度(Cmax)，從而評(píng)估生物類似藥是否達(dá)到與原研藥相似的體內(nèi)行為?，F(xiàn)有胰島素生物類似藥的生物等效性研究主要集中在動(dòng)物PK/藥效學(xué)(PD)試驗(yàn)。申文晉等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，通過自身隨機(jī)交叉給藥方案，國產(chǎn)重組人胰島素生物類似藥組與原研組的PK和PD參數(shù)[血漿最低葡萄糖濃度(Cmin)、達(dá)到最低濃度所需時(shí)間(tmin)、達(dá)峰時(shí)間(tmax)、Cmax、藥時(shí)曲線下面積(AUC0~6h)等]在健康比格犬體內(nèi)具有生物等效性。董艷等[11]采用相同研究方案再次驗(yàn)證了上述結(jié)論。張星艷等[12]采用比格犬雙劑量(4U/只和8U/只)自身雙交叉皮下給藥方案，通過比較國產(chǎn)甘精胰島素生物類似藥與原研甘精胰島素的主要PK參數(shù)，如半衰期[t1/2(平均)]、AUC0-t(平均)、Cmax(平均)、tmax(平均)、血糖值tmin(平均)、血糖Cmin(平均)等，也證明了國產(chǎn)甘精胰島素生物類似藥與進(jìn)口原研甘精胰島素具有相同的生物等效性。

胰島素生物類似藥療效與安全性評(píng)價(jià)研究現(xiàn)狀及展望

張錦娟等[13]的研究采用高胰島素正常血糖葡萄糖鉗夾技術(shù)，評(píng)估國產(chǎn)重組人胰島素生物類似藥與原研重組人胰島素注射液在健康人體內(nèi)的生物等效性，通過回顧性分析481例患者試驗(yàn)前后30min體格檢查(體重、舒張壓、收縮壓、心率)、血常規(guī)(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞百分比)、血生化指標(biāo)(總膽紅素、白蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)結(jié)果，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，證明重組人胰島素生物類似藥和原研胰島素具有生物等效性。Shao等[14]采用單劑量交叉設(shè)計(jì)，對(duì)177名18~45歲健康男性受試者進(jìn)行24h葡萄糖鉗夾試驗(yàn)，采用多元統(tǒng)計(jì)模型對(duì)原研胰島素及胰島素生物類似藥(甘精胰島素、德谷胰島素、賴脯25R胰島素、賴脯50R胰島素)的生物等效性的影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)含量對(duì)生物等效性有顯著影響，并提出在胰島素生物類似藥的開發(fā)和生產(chǎn)過程中，應(yīng)嚴(yán)格控制生物制品的質(zhì)量，加強(qiáng)藥品生產(chǎn)監(jiān)管，確保胰島素生物類似藥與原研胰島素的生物等效性。

1.1.2 我國原研胰島素與胰島素生物類似藥的臨床療效、安全性研究

胰島素生物類似藥在動(dòng)物和健康人中已驗(yàn)證生物等效性，其臨床療效和安全性仍存在爭(zhēng)議。目前，國內(nèi)的研究主要為上市后隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，涉及的胰島素品種包括甘精胰島素、賴脯胰島素、德谷胰島素和精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液(25R)等，見表2[15-32]。甘精胰島素方面，10篇文獻(xiàn)認(rèn)為原研品種與生物類似藥的療效相似[15-19，21-22，24-26]; 但也有4篇RCT研究顯示[28-31]，生物類似藥的療效優(yōu)于原研品種[糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖、餐后血糖水平均優(yōu)于原研品種]，安全性(低血糖發(fā)生率)也優(yōu)于原研品種。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，甘精胰島素生物類似藥與進(jìn)口原研甘精胰島素比較，原研胰島素降低空腹血糖更加明顯(-1.24mmol/Lvs. -2.2mmol/L，P=0.04)，但在降低餐后血糖方面二者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 生物類似藥組和進(jìn)口原研甘精胰島素組的低血糖發(fā)生率均較低(1例患者vs.4例患者，P=1.00)，未報(bào)告重度低血糖事件[32]。其余3種胰島素的研究結(jié)果顯示，在療效性和安全性方面，胰島素生物類似藥與原研藥的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

胰島素生物類似藥療效與安全性評(píng)價(jià)研究現(xiàn)狀及展望

胰島素生物類似藥療效與安全性評(píng)價(jià)研究現(xiàn)狀及展望

1.2 國外研究現(xiàn)狀

國外的RCT研究主要為Ⅲ期臨床研究，涉及甘精胰島素、門冬30胰島素、門冬胰島素、精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液(25R)等，以HbA1c、空腹血糖和餐后血糖波動(dòng)等為療效評(píng)估的結(jié)局指標(biāo)，以低血糖等不良反應(yīng)事件的發(fā)生為安全性評(píng)價(jià)因素。研究表明，胰島素生物類似藥與原研藥在療效性、安全性方面相似，見表3[33-42]。

胰島素生物類似藥療效與安全性評(píng)價(jià)研究現(xiàn)狀及展望

2研究的局限性及影響因素

現(xiàn)有胰島素生物類似藥與原研胰島素的療效、安全性評(píng)價(jià)存在一定的局限性。目前的研究主要采用單中心設(shè)計(jì)，樣本量較小，樣本代表性不足，結(jié)果的外推性可能受到限制，尤其是在不同人群或更復(fù)雜的臨床環(huán)境中; 隨訪周期較短，難以全面評(píng)估藥物的遠(yuǎn)期療效; 真實(shí)世界研究中，未能充分調(diào)整兩組患者基線的混雜因素，可能導(dǎo)致療效和安全性評(píng)估偏差; 真實(shí)世界數(shù)據(jù)主要來源于醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，存在數(shù)據(jù)缺失和失訪等問題，均可能影響療效、安全性評(píng)估的準(zhǔn)確性。

3結(jié)論與展望

目前，國外的研究證實(shí)胰島素生物類似藥與原研胰島素在療效性和安全性方面具有相似性; 然而，國內(nèi)的研究結(jié)論不一致，雖然多數(shù)RCT認(rèn)為二者具有相似性，但部分研究提示胰島素生物類似藥在特定臨床指標(biāo)上可能存在優(yōu)勢(shì)，也有回顧性研究認(rèn)為原研胰島素在改善空腹血糖方面優(yōu)于胰島素生物類似藥?；诖?，需進(jìn)一步開展真實(shí)世界研究驗(yàn)證胰島素生物類似藥的長期臨床價(jià)值，這不僅有助于提升患者治療信心與依從性，更為醫(yī)療決策及醫(yī)保政策的順利執(zhí)行提供循證證據(jù)。

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